[发明专利]利伐沙班的制备方法

说明书

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，采用4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮和5‑氯‑N‑(2‑环氧乙烷基甲基)‑2‑噻吩甲酰胺反应得到5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑【4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基】‑丙基}酰胺，然后加入N，N′‑羰基二咪唑，4‑二甲氨基吡啶，开始搅拌，加热反应得到‑5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺。本发明的工艺路线经过条件优化后，反应温和，收率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。

利伐沙班作为一种口服药物，使用方便，对其制备工艺的研究具有重要意义。目前合成利伐沙班的合成路线存在收率不高或者反应条件剧烈等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，收率高的利伐沙班的制备方法，以克服现有技术的不足。

为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：

一种利伐沙班的制备方法，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺反应得到5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-【4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基氨基】-丙基}酰胺，然后加入N，N′-羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，开始搅拌，加热反应得到-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，

其中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备包括以下步骤：

步骤a，在反应容器内加入溶剂，然后先向容器内加入苯胺，再加入环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；

步骤b，将苯氨基乙醇和叔丁醇钾加入反应容器内，然后加入无水四氢呋喃为溶剂，油浴下充分搅拌溶解，然后加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4-苯基-3-吗啉酮；

步骤c，将4-苯基-3-吗啉酮加入反应容器内，加入浓硫酸，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25-30∶1，继续搅拌反应2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；

步骤d，将得到的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮加入反应容器内，再加入钯碳，然后加入溶剂无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，油浴加热，搅拌反应3h，得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。

进一步，其中5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法包括以下步骤：

步骤e，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；

步骤f，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；