[发明专利]一种抑制和/或预防A型链球菌感染的联合疫苗

说明书

本发明公开了一种抑制和/或预防A型链球菌感染的联合疫苗。本发明提供了一种抑制链球菌和/或预防链球菌感染的组合物，包括免疫原；所述免疫原为如下1)‑4)中任一种：1)所述免疫原由分选酶A和C5a蛋白酶组成；2)所述免疫原由分选酶A溶液和C5a蛋白酶溶液组成；3)所述免疫原由含有分选酶A融合蛋白和含有C5a蛋白酶融合蛋白组成；4)所述免疫原由分选酶A与多糖的连接复合物和C5a蛋白酶与多糖的连接复合物组成；所述分选酶A的氨基酸序列具体为序列2自N末端第22至189位氨基酸残基。所述C5a蛋白酶的氨基酸序列为序列表中序列4。本发明的联合疫苗可用于各种革兰氏阳性细菌导致的粘膜系统感染的预防和治疗。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种抑制和/或预防A型链球菌感染的联合疫苗。

背景技术

A型链球菌(Group A streptococci，以下简称A链菌)是人类上呼吸道的正常菌群，也是临床上常见的革兰氏阳性的机会致病菌之一，可引起多种疾病，轻者包括扁桃体炎、咽炎和各种类型的皮肤及软组织感染；重者则严重危及生命，如肺炎、菌血症、中毒性休克综合征和急性坏死性肌膜炎。A链菌在人的扁桃体普遍存在，一旦进入伤口，在人体内的繁殖能力很强，能迅速产生毒素，侵蚀肌肉和身体组织，使患者伤残、休克，甚至死亡，因此被西方国家称为“食人菌”。反复发作的链球菌性扁桃体炎可导致自身免疫性后遗症，如急性风湿热、风湿性心脏病、肾小球肾炎以及牛皮癣等，其中风湿性心脏病在世界心血管疾病死亡率中占首位，因此一直为世界卫生组织和科学家所重视。

细菌耐药性的不断增加以及抗生素治疗的失败使得安全有效的疫苗的开发迫在眉睫。A链菌疫苗的研发早在上世纪20年代就已经开始但至今尚未问世，两个重要原因阻碍了疫苗的研制：一是A链菌血清型繁多，各个血清型缺乏交叉，很难研发一种针对所有血清型的疫苗。A链菌根据其细胞壁M蛋白的不同分为150多个血清型，并在不断增加，针对一种血清型而设计的疫苗难以对另一种血清型起作用，这成为制约疫苗研发的首要原因。二是A链菌感染与自身免疫疾病密切相关，疫苗有引起自身免疫疾病的风险，大大阻碍了疫苗研发的进程。

Th17细胞是近年来新发现的一类T细胞亚群，其介导的免疫反应在清除粘膜细菌中的作用已经得到证实。A链菌通过鼻腔黏膜途径感染小鼠后能够通过增加TGF-β的表达量刺激Th17的优势分化，从而增加小鼠对A链菌的清除能力，揭示了适应性免疫反应对A链菌感染的保护机制。在对肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌的研究中发现，Th17介导粘膜免疫可有效清除多种血清型的病原菌，表明以Th17为主要效应细胞的免疫反应提供跨血清型的型间免疫保护。A链菌因为血清型众多而难以研发广谱性的疫苗，Th17介导的型间保护为解决这一难题提供了新的途径。

细菌分选酶A(Sortase A)是普遍存在于革兰氏阳性菌细胞壁中的成分，其功能是介导细菌的毒力蛋白锚定在细菌表面，缺失分选酶A的细菌致病力显著降低。分选酶A能够诱导以Th17为主的免疫反应，进而有效清除粘膜部位的A链菌。分选酶A诱导的Th17反应对所测试的不同血清型的A链菌(M1、M49、M28、M12)均具有较好的保护。分选酶A免疫虽然也诱导抗体产生，但由于其位于细胞壁内，抗体无法识别因而不能发挥免疫保护作用。

C5a蛋白酶(C5a peptidase)是A链菌表面的毒力蛋白，在所有的A链菌中普遍存在，同源菌株B型链球菌表达的同源蛋白在基因上的同源性高达97％-98％。C5a蛋白酶对A链菌感染可提供抗体依赖的免疫保护。将含有C5a蛋白酶抗体的血清被动转移到Naive小鼠中，也能够显著增加小鼠对A链菌的清除能力。

发明内容

本发明的目的是提供一种抑制和/或预防A型链球菌感染的疫苗。

本发明提供了一种抑制链球菌和/或预防链球菌感染的疫苗，包括免疫原；

所述免疫原为如下1)-4)中任一种：

1)所述免疫原由分选酶A和C5a蛋白酶组成；