[发明专利]一种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种泮托拉唑钠化合物一水合物球形晶体及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠(Pantoprazole sodium)为白色或类白色结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。泮托拉唑钠的化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S，分子量为405.36，结构式如式(I)。泮托拉唑钠作为一种质子泵抑制剂，它适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗，主要药理作用是通过与胃壁细胞的质子泵(即H+/K+-ATP酶)结合，抑制胃酸分泌。

泮托拉唑钠具有不同晶体结构的结晶形式。WO91/19710公开了泮托拉唑钠的一水合物。W02004100949A公开了泮托拉唑钠的络合物结晶，包括丙酮溶剂合物A1-A4，乙酸甲酯溶剂合物B1-B3，甲基乙基酮溶剂合物C1-C2，二乙基酮溶剂合物D1。US20040186139A1公开了一种制备倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法。US20050245578A1公开了一种泮托拉唑钠单水合物和单溶剂化物如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丁基酮的新结晶形式，其制备方法为将泮托拉唑钠与上述溶剂接触。综上所述，作为一种常用的药物，人们对泮托拉唑钠进行了广泛而深入的研究，已经开发了泮托拉唑钠的一些结晶化合物。但是，专利已经报道的这些泮托拉唑钠的结晶形式多为片状的溶剂化物的形式，普遍存在流动性差和热稳定性不好的问题，这就有可能造成产品质量的波动。目前国内市场使用的泮托拉唑钠产品主要以泮托拉唑钠一水合物为主，其同样存在粒度小，堆密度低，流动性差等问题。

球晶技术(Spherical Crystallization Technique)又称球形聚结技术(Spherical Agglomeration Technique)，是药物在结晶的同时借架桥剂的作用结聚，在搅拌剪切力作用下形成球形颗粒的技术。对于球形晶体来说，由于其在物理性质(粒度、堆密度、流动性、可压缩性等)方面的优势和特点，可以有效改善产品的性能。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明开发了一种泮托拉唑钠一水合物的球形结晶技术，并成功制得泮托拉唑钠球形晶体，有效地改善了原有泮托拉唑钠一水合物片状产品的物理性能。比如片状晶体的主粒度为15μm,堆密度为0.30g/ml,表征粒度分布均匀性的变异系数C.V.约为1.15,而新的球形晶体的主粒度提高至150μm；变异系数C.V.值小于0.32；堆密度大于0.45g/ml，休止角小于40°。

本发明的方法在湿式造粒法制备球晶的基础上，通过选择合适的溶剂体系，控制过饱和度，在一定的搅拌速度下，成功制备出泮托拉唑钠一水合物球形晶体,其热分析曲线失重量为4.15％，在152.01℃有一个吸热峰,证明其为一水合物。

本发明所述的泮托拉唑钠一水合物球形晶体的制备方法如下：

将泮托拉唑钠固体加入到一定体积的溶剂体系中，在40～50℃下配制成浓度为0.2～0.3g/mL的溶液；将上述溶液在搅拌作用下降温，当降至10～25℃时恒定温度，加入一定量的架桥剂，恒温养晶30～60min；然后在相同搅拌速率下继续降温至0～5℃，继续以相同搅拌速率搅拌30～90min；抽滤形成的晶浆，将滤饼在50～60℃干燥至恒重后得到泮托拉唑钠一水合物球形晶体。

上述方法中，所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇中的一种或几种的混合溶剂。

上述方法中，所述搅拌速率是150～200rpm。

上述方法中，所述降温速率是0.2～1℃/min。

上述方法中，所述架桥剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；架桥剂的加入量为溶剂体系体积的1％～3％。

上述方法中,所述干燥条件为50～60℃、常压的条件下进行30～48h。

由上述方法所制备的泮托拉唑钠一水合物球形晶体，其X-射线粉末衍射图谱(XRD)如图1所示，其热分析结果如图2所示，失重量为4.15％，与泮托拉唑钠一水合物理论失重量(4.26％)吻合，并且在152.01℃有一个吸热峰。所制备的泮托拉唑钠一水合物球形晶体，其产品体积分布图如图3所示，其外观如图4和图5所示。