[发明专利]一种缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用药物制剂技术领域，涉及畜禽用抗菌药物盐酸沙拉沙星，特别是涉及一种靶向肠道的缓释型盐酸沙拉沙星制剂，以及该制剂的制备方法。

技术背景

盐酸沙拉沙星为喹诺酮类抗菌药物，其抗菌谱广，抗菌作用强，并具有较长的抗菌后效应，对静止期和生长期细菌均有较强的杀灭作用。沙拉沙星对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、嗜血杆菌等较为敏感，对大多数需氧的革兰氏阴性菌包括多种肠杆菌和绿脓杆菌的体外抗菌活性为诺氟沙星的2倍，对革兰氏阳性菌如链球菌和葡萄球菌的活性为诺氟沙星的2～4倍，对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。

盐酸沙拉沙星临床上主要用于治疗畜禽细菌性感染，内服和注射后吸收迅速，血清和组织中浓度显著高于对大多数病原菌的MIC值，体内分布广泛，表观分布容积大，口服生物利用度较高，消除半衰期较长。目前盐酸沙拉沙星的使用剂型主要以可溶性粉、注射液、盐酸沙拉沙星混悬乳剂(201110041631.4)、包合物(201310202269.3)和胶囊(201210282248.2)等为主，缓释型的盐酸沙拉沙星剂型尚未见文献报道。

在盐酸沙拉沙星的临床应用中，口服粉体制剂仍然存在着一些问题，首先是适口性较差，将其添加在饲料中使用，容易造成动物的拒食。其次，盐酸沙拉沙星口服粉体主要在胃中大量吸收，只有小量能够在肠道吸收，造成盐酸沙拉沙星疗效降低，需要使用的剂量较大。

丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点。以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母体，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中药用聚合物的商品名统称为优奇特（Eudragit），是由德国Röhm公司发明的一类聚丙烯酸树脂。由于不同型号的Eudragit具有在不同pH值下的溶解性能，被广泛应用于人体消化道各个部位的给药。Eudragit成膜性能优良，不同型号具有不同的溶解性能，各型号之间相容性好，已广泛应用于薄膜包衣、骨架制剂、微球、纳米粒、透皮等给药系统。肠溶型号的Eudragit由于分子中含有-COOH基团，故可在胃液中不溶解，而在pH较高的肠液中形成盐溶解。

发明内容

本发明的目的是解决现有盐酸沙拉沙星口服粉体存在的问题，提供一种肠道靶向缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊，以改善其适口性，提高疗效。

本发明所提供的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊壁组成，所述囊芯成分为盐酸沙拉沙星，占微胶囊总质量的50～90%，囊壁占微胶囊总质量的10～50%，是以下述质量百分比的原料在引发剂存在下聚合而成的共聚物：甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯60～95%、烯丙酯类交联剂0～20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5～20%。

其中，所述甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯是具有下述通式的丙烯酸酯中的1～3种：

式中：R为C_1～20的烷基、C_3～10的环烷基、芳基或取代芳基。

优选地，所述的R为C_1～12的烷基、C_6～10的环烷基、苯基或取代苯基。

更优选地，所述R为甲基、乙基、丙基、丁基、己基、癸基、月桂基、环己基、甲基环己基、苯基或苄基。

所述的烯丙酯类交联剂是甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸1,3-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯中的至少一种。

本发明所述的缓释型盐酸沙拉沙星微胶囊可以采用下述方法制备：

1）将盐酸沙拉沙星加入分散剂Span-80的水溶液中分散均匀，制成分散液；

2）按照囊芯50～90%、囊壁10～50%的质量比，将所述质量百分比的制备囊壁材料的原料甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯类交联剂、丙烯酸/甲基丙烯酸在搅拌状态下加入所述分散液中；

3）加入引发剂过氧化苯甲酰，搅拌下升温至78℃反应3～4小时，反应产物过滤、水洗、干燥得到盐酸沙拉沙星微胶囊。

其中，优选将所述盐酸沙拉沙星配制成质量百分浓度为8～20%的分散液。

本发明所述制备方法中，所述分散剂Span-80的用量为囊壁共聚物质量的0.1～5%。

进一步地，所述引发剂的加入量为囊壁共聚物质量的0.5～5%。