[发明专利]一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，采用成本低廉的氯甲酸丙烯酯(5)与4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺(2)生成活化酯(6)，其在N‑甲基四氢吡咯的催化下与4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺(3)反应可以高收率的得到索拉非尼，反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度，再与对甲苯磺酸成盐生成目标产物。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。

背景技术

对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib)，化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，具有式1所示的化学结构，是由德国拜耳公司和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。2006年在中国上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗。

2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，商品名为Nexavar；2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。

索拉非尼基本结构是一种不对称双芳基脲，文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成工艺路线主要为：

1、胺-异氰酸酯缩合法

异氰酸酯法合成与对甲苯磺酸索拉非尼(1)较为普遍，使用光气或其替代品将化合物2转化为4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(7)，分离纯化后与4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)缩合制得索拉非尼(4)，与对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(1)。

其中以光气法应用最为广泛，而光气是剧毒，在运输、使用及贮藏过程中具有极大的危险性，且在反应中不能准确计量，后期研究开发的双光气(氯甲酸三氯甲酯)虽可替代光气用于实验合成和工业生产，但双光气作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大的危险性。三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]作为光气和双光气的替代品也有报道，其具有室温下稳定、可以准确计量、使用安全方便、便于运输和储存的特点；但是仍然存在着制备化合物7的反应操作繁琐、反应时间长、分离纯化困难，对设备及管理要求十分苛刻，产生大量的废气等不可避免的问题，且化合物7反应活性高，稳定性差，难以贮存；还有化合物7与苯胺容易发生副反应生成二芳基脲副产物。

2、N,N'-羰基二咪唑缩合法

WO2009111061和US20090253913等文献报道：化合物2与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(8)，该中间体与4-(氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(3)成脲得到索拉非尼(4)，与对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(1)。

该法合成对甲苯磺酸索拉非尼(1)收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且N,N'-羰基二咪唑价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，不利于工业化生产。

3、氯甲酸苯酯缩合法