[发明专利]一种伊马替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊马替尼的制备方法，以N‑(5‑碘‑2‑甲基苯基)‑4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶‑2‑胺与4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯甲酰胺为原料，加入磷酸钾、1,10‑菲罗啉和碘化亚铜，室温反应，经后处理得到伊马替尼。本发明方法的反应条件温和，解决了高温长时间反应对设备的损耗及高能耗问题，易操作，收率高，是一种适合工业化放大生产的制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊马替尼的制备方法。

技术背景

伊马替尼(Imatinib)是制备甲磺酸伊马替尼的前体，其在临床上用于治疗各种肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓性细胞白血病，最初由瑞士诺华公司研制成功，并于2001年获得FDA批准上市。2002年FDA又批准了该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。

伊马替尼，英文名为imatinib,化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺，结构式如下：

已经公开报道的伊马替尼的制备方法有很多种。

方法1

中国专利200710067344.4以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺为原料，和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶反应制得伊马替尼，此过程中在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境污染也较大，及生产条件需要严格控制，从而造成安全生产的成本增加以及对于环境污染的威胁等。

方法2

中国专利CN1630648A使用3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸甲酯的氨解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼，该方法中存在使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈的缺点，并且由该方法制得的最终产物有10％的异构体，很难纯化。

方法3

US20060223817、US20080103305、WO2008051597、WO2004108699等采用下如下方法或类似方法来制备伊马替尼。

上述方法中存在的共同缺点是纯度大多为97～98％，对氯化亚砜(SOCl₂)以及有机碱的需求量大且没有进行处理，对环境污染。

方法4

WO03066613采用如下方法制备伊马替尼。

方法4的缺点主要是溴化物以及(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶很昂贵，生产成本很高。

方法5

专利CN100347162和CN101735196还报道了一种伊马替尼合成的方法，通过4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶上的氨基(Part A)与3-溴-4-甲基苯胺(Part B)发生溴代反应，生成的中间体(V)与哌嗪苯甲酸(Part C)反应生成伊马替尼(I)。

上述方法的缺点在于4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶等原料来源困难、溴代副反应的存在及三乙基铝等金属偶联试剂的应用，增加了工业化的难度。

方法6

专利WO2010/14022报道了如下的伊马替尼的制备方法。

该方法的缺点是反应时间长，温度高，后处理复杂，难以实现工业化。