[发明专利]一种丁酸氯维地平的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，是以3‑氨基巴豆酸氰乙酯和2,3‑二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体——4‑(2,3‑二氯苯基)‑1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑5‑甲氧基羰基‑3‑吡啶羧酸；所述中间体再与正丁酸氯甲酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平。本发明工艺简捷，操作方便，收率高，成本低，产品纯，更适合工业化生产。

一、技术领域

本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别是一种药品的制备方法，具体地说是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂丁酸氯维地平的制备方法。

二、背景技术

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其结构式如下式(I)所示：

丁酸氯维地平是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由阿斯利康公司研发，其注射用乳剂于2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。用于降低不宜口服或口服治疗无效患者的血压，也可用于治疗外科手术时血压控制及术后急性血压升高。丁酸氯维地平能选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，导致细胞内缺乏足够的钙离子，从而松弛血管、降低血压。

丁酸氯维地平的合成路线较多，专利WO9512578公开了8条路线，而文献(中国医药工业杂志，2009,40(10),P791-793)报道有10种合成方法，其中较为典型的合成方法为：先制得4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯(式(III))，式(III)经选择性酯水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(式(II))，式(II)与正丁酸氯甲酯缩合制得丁酸氯维地平(式(I))。合成路线如下：

式(II)为式(III)水解物，合成工艺简单，具体制备方法在专利US6350877、WO2000031035和文献(中国新药杂志,2012,21(20),P2368-2370)中已有详细的报道。

式(III)的合成较为复杂，文献报道主要有三种方法：

文献(Chemical&Pharmaceutical Bulletin；vol.41；nb.1；(1993)；P108-116)采用2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)在乙醇中环合得式(III)。

文献(Chemical&Pharmaceutical Bulletin；vol.42；nb.8；(1994)；P1579-1589)将2,3-二氯苯甲醛(VI)、乙酰乙酸甲酯(VII)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)一锅煮而得式(III)。

文献(Heterocycles；vol.39；nb.2；(1994)；P591-602)以3-(2-氰基)5-甲基(4R)-4-(2,3-二氯苯基)-6-氧代-2-((1R)-l-苯乙基)氨基-2-庚烯-3,5-二羧酸酯(VIII)为起始原料，经胺化环合得式(III)。

以上三种方法合成所得式(III)，纯度较低，杂质大，尤其是过量投料及未反应的原料残留量大，产品颜色深，需要进一步精制脱色处理(如专利CN201210027889.3)，或者在后续式(II)合成过程中分步进行水解成盐和酸化析晶(如专利CN201310017727.6)，生产周期长，操作较繁琐。

现有技术合成丁酸氯维地平过程中尤其是式(II)合成过程中均需要分步精制除杂脱色，操作较繁琐，工业化生产效率低，成本高。

三、发明内容