[发明专利]一种磷酸特地唑胺片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种磷酸特地唑胺片的制备。

背景技术

美国FDA于2014年已批准了磷酸特地唑胺片（200mg），由卡比斯特制药公司生产上 市，是一种恶唑烷酮类抗生素，适用革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤组织感染。

磷酸特地唑胺具体的目标是由革兰氏阳性细菌，包括：金黄色葡萄球菌（包括耐甲 氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株），酿脓链球菌，无乳链球菌，咽峡炎链球菌群（包 括咽峡炎链球菌，中间型链球菌和星群链球菌）以及粪肠球菌引起的感染。特地唑胺是继 2000年辉瑞上市的Zyvox^?（Linezolid，利奈唑胺）之后的恶唑烷酮类抗生素新成员，但其药 效和副作用明显有所改善。

磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，口服或静脉给药后，通过磷酸酯酶转化成特地 唑胺。特地唑胺是恶唑烷酮类抗生素，通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合 成，发挥抗菌作用，与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。本品与首个恶唑烷酮类抗 生素利奈唑胺相比，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发 生率也更低。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比 利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。

Sivextro^?（Sivextro^?为本品的商品名，国内目前尚无本品的进口产品，故无中文 名称，下文均以Sivextro^?表示本品的商品名），是特地唑胺的前体药物，在体内转化为特地 唑胺发挥药效，其化学名称为[(5R)-(3-{3-Fluoro-4-[6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) pyridin-3-yl]phenyl}-2-oxooxazolidin-5-yl]methylhydrogenphosphate；磷酸特地 唑胺的化学结构如下：

磷酸特地唑胺在体内可迅速释放，在禁食条件下，口服后大约3小时内或在静脉滴注1 小时后即可达到最高血药浓度。

目前，关于磷酸特地唑胺片工艺研究的专利很少，现有专利大部分涉及磷酸特地 唑胺中间体的制备，并未公开其制剂方法的相关信息。2010年2月特留斯治疗学公司申请了 游离酸的晶型专利CN201080014363.0，公开了游离酸的晶型I具有比二钠盐更稳定且不 吸湿的优点，研究过程中发现二钠盐由于吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂，比如片 剂的制备，但其溶解性很好，因此适合于静脉制剂的制备。中国专利CN201410840833.9描述 了一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，该方法制备的磷酸特地唑胺二钠盐吸湿性小，具 有优良的稳定性与纯度，改善了固体制剂时吸湿性太强的问题。这些专利都集中改善磷酸 特地唑胺的理化性质，提高酸特地唑胺的稳定性。

为了克服原料药对湿热不稳定的缺陷，本发明采用粉末直接压片的方法制备成相 应制剂产品，不仅能克服原料药性质的不足，而且还能减少辅料的种类及用量，用最简单的 工艺，达到更高的生物利用度，患者顺应性好，且制剂稳定，操作简便，重现性好。

发明内容

本发明所涉及的磷酸特地唑胺片，其特征在于采用粉末直接压片，简化了工艺，省 时节能，降低成本，同时提高了样品的溶出度，使样品具有更好的疗效。

本发明主要通过以下技术方案来实现，将磷酸特地唑胺原料药与填充剂、崩解剂、 助流剂、润滑剂等混合均匀后，采用粉末直接压片的方式，进行片剂的制备，改善了样品的 稳定性，提高样品溶出度，使样品具有更好的顺应性；且制备工艺简单、省时节能，可大大降 低生产成本。

磷酸特地唑胺片的制备，其重量百分比组成如下：

磷酸特地唑胺40%～60%

填充剂20%～90%

崩解剂2%～10%

助流剂1%～10%

润滑剂0.5%～3%

其中所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素PH102、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙、 淀粉、蔗糖中的一种或几种，优选喷雾干燥乳糖、淀粉、微晶纤维素PH102、甘露醇中的一种 或几种，更优选喷雾干燥乳糖、淀粉、微晶纤维素PH102中的一种或几种。