[发明专利]一种硼替佐米的制备方法

说明书

本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，通过采用将式(I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式(II)所示的化合物混合反应，得到含式(III)所示的化合物的反应液，再将含式(III)所示的化合物的反应液中加入异丁基硼酸以及盐酸反应，得到硼替佐米；本发明中，通过在式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的反应中加入三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反应完后的反应液无需后处理即可进行硼羟基的脱保护，可以实现一锅反应，且收率高，后处理简单。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种硼替佐米的制备方法。

背景技术

硼替佐米是二肽基硼酸类抗肿瘤药物，结构中含有两个手性中心。目前硼替佐米合成路线较多，其中，合成路线1公开的反应路线以各步反应收率高，反应用手性原料易得而被药物生产企业广泛使用，

反应路线1

具体的，其以硼酸三甲酯为起始原料，首先经格式反应、水解制备异丁基硼酸，然后与(+)-蒎烷二醇进行酯化，再经Matteson插碳反应、LiHMDS亲核取代、三氟醋酸酸解成盐制备化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯三氟醋酸盐。后者与Boc-L-苯丙氨酸进行缩合，再经氯化氢/乙酸乙酯脱氨基保护，成盐得(R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐，再与吡嗪-2-甲酸缩合，最后经1mol/L盐酸水解得硼替佐米。但是，反应路线1中，(R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐制备得到硼替佐米的过程中，其需要分两步完成，且产率也不高。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种硼替佐米的制备方法，本发明提供的方法，以(R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐为原料，通过一锅反应得到硼替佐米，且收率高。

本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，包括：

1)将式(I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式(II)所示的化合物混合反应，得到含式(III)所示的化合物的反应液，

2)向步骤1)得到的含式(III)所示的化合物的反应液中加入异丁基硼酸以及盐酸反应，得到硼替佐米。

优选的，所述式(I)所示的化合物与所述三乙胺的用量比为1mol：(1.2mol～3.0mol)。

优选的，所述式(I)所示的化合物与所述氯甲酸乙酯的用量比为1mol：(1.1mol～2.5mol)。

优选的，所述式(I)所示的化合物与所述式(II)所示的化合物的摩尔比为1：(0.9～1.1)。

优选的，所述步骤1)反应的溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种。

优选的，所述步骤1)具体为：

将式(I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10～5℃条件下混合，混合完毕后，再在10～15℃条件下加入式(II)所示的化合物反应，得到含式(III)所示的化合物的反应液。

优选的，所述反应的时间为2～4小时。

优选的，所述式(I)所示的化合物与所述异丁基硼酸的摩尔比为1：(1.2～2)。

优选的，所述盐酸的浓度为0.8～1.2mol/L。

优选的，所述步骤2)反应的温度为14～16℃。