[发明专利]一种丹参酮ⅡA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丹参酮ⅡA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法。所述冻干粉针制剂包含以下组分：丹参酮ⅡA磺酸钠1重量份、骨架支撑剂4～30重量份、pH调节剂0.015～0.1重量份，其中，所述pH调节剂为硫酸或者硫酸盐中的一种或多种。本发明在处方中加入pH调节剂，不仅可以使制剂的pH稳定在合适范围，同时显著地提高了制剂稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说，涉及一种以丹参酮ⅡA磺酸钠为原料药制备的冻干粉针注射剂，本发明还涉及该冻干粉针注射剂的制备方法。

背景技术

丹参酮ⅡA磺酸钠是从丹参中提取的丹参酮ⅡA经过磺化而得，药物的水溶性增强，疗效增强，其结构式如下所示：

丹参酮ⅡA磺酸钠能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌梗的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓的形成，缩小缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。在临床上主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，此外，还可以治疗胸闷及心肌梗死，对室性早搏也可以使用。

目前，市场上有丹参酮ⅡA磺酸钠注射液小针剂销售，由上海第一生化药业有限公司生产，商品名“诺新康”，规格为每2mL含主药丹参酮ⅡA磺酸钠10mg，使用量为40～80mg/次，每次使用开4～8支安瓿瓶，使用繁琐，增加了药瓶被污染的机会，影响药品的安全性。上市品的国家药品标准为：WS-10001-(HD-1014)-2002，但该品见光遇热不稳定，长时间放置，遇光或高温灭菌，颜色加深，易发生氧化、聚合、分解以及脱磺酸基等反应，使其含量下降、杂质增加，使药物的有效性降低。该品长时间放置容易因脱磺酸基团而分解成脂溶性丹参酮ⅡA，从而使溶液变浑浊；同时由于丹参酮ⅡA磺酸钠的溶解度小，在低温放置容易析出，使溶液变浑浊。含有不溶性颗粒的水针是临床用药的一个重大安全隐患。

由于丹参酮ⅡA磺酸钠本身结构决定其具有表面活性剂的性质，使其本身晶体性状类似胶体有溶胀行为，在搅拌溶解时容易产生大量固体粉末与气泡，导致溶解缓慢，延长溶解时间，增加药物被感染的危险，不利于工业化生产。

专利文献CN200610086184公开了一种丹参酮ⅡA磺酸钠注射剂及其制备方法。该方法选用羟丙基β-环糊精作为增溶剂，可以解决溶解问题，但是目前对羟丙基-β-环糊精及其包合物在体内的安全性了解尚不深入，无法准确预测其在体内的分布规律。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。而且迄今为止，国内没有注射级羟丙基-β-环糊精的批准文号。

专利文献CN201210515081公开了一种采用助溶消泡剂制备丹参酮ⅡA磺酸钠制剂的方法。该方法以乙醇和叔丁醇作为助溶消泡剂，加水溶解丹参酮ⅡA磺酸钠后冻干。虽然解决了溶解问题，但是由于丹参酮ⅡA磺酸钠在醇类溶剂中溶解度小，使得中间体溶液中丹参酮ⅡA磺酸钠的浓度仅为4mg/mL，制备相同单位剂量的产品时，加大了灌装时的体积，溶液高度增加，这就需要大量延长冻干时间，提高了生产成本。在生产过程中用到了有机溶剂，生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性。

本发明人的大量稳定性研究工作表明，市售样品稳定性很差，现有的专利文献中的技术也不能解决产品稳定性差问题。因此，市场对于单位剂量设计合理，稳定性好的丹参酮ⅡA磺酸钠制剂以及适合商业化、安全的制备方法仍有需求。

发明内容

针对现有技术中丹参酮ⅡA磺酸钠制剂的不足，本发明的目的在于提供一种新的丹参酮ⅡA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法。

本发明提供的丹参酮ⅡA磺酸钠冻干粉针制剂，其包含以下组分：

丹参酮ⅡA磺酸钠 1重量份

骨架支撑剂 4～30重量份