[发明专利]醛基类化合物及其制法和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为肠道病毒蛋白酶抑制剂的通式I的化合物，同时对冠状病毒(SARS)主蛋白酶也具有显著抑制活性，可用于治疗相关疾病。本发明还涉及该类化合物的制备方法、这些化合物的药用组合物、它们的药用盐、对映体形式、非对映异构体及外消旋化合物。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为肠道病毒蛋白酶或冠状病毒主蛋白酶抑制剂的醛基类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。

背景技术

肠道病毒属病毒引起的传染病多发于儿童。其临床特征为轻度患者倦怠、乏力、低热等，重症患者可全身感染，脑、心、肝、脊髓等重要器官损伤，愈后较差，并有后遗症，严重者会导致死亡。此类疾病分布于全球各地，在潮湿温暖﹑卫生条件差﹑人口密集地区发病率高。有些病毒的感染常发生流行，不同年份的流行可由不同种型的病毒引起，有些病毒感染的流行有周期性。

其中近些年在亚太地区大规模爆发的手足口病便是由多种的肠病毒引致，其中以柯萨奇病毒A组16型(CVA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。目前尚无针对手足口病的预防及治疗方法，临床上仅仅采用广谱抗病毒药物进行治疗。所以现在开发一种用于手足口病治疗的EV71和CVA16抑制剂是一件非常有意义且富有挑战性的工作。

EV71和CVA16在进化上高度同源，两种病毒在分类地位上均属于微小RNA病毒科(Picronaviridae)，肠病毒属(Enterovirus)，人类肠病毒A种(Human enterovirus A)。通常CVA16感染引起的临床症状较温和，较少伴发神经系统病变；而EV71除引起手足口病外，还常常引起严重的中枢神经系统疾病，如脑炎、脑膜炎、无菌性脑膜炎、急性迟缓性麻痹等，更严重的可导致肺水肿和心脏衰竭，死亡率极高。

肠道病毒为正二十面体结构的裸露的病毒粒子，因其无脂质外膜包被，常规的消毒液均不能有效将病毒灭活。两种致病原虽对温度敏感，56℃下30min即彻底失活，但病毒在4℃下可存活数周，-20℃下可存活数年，在自然环境中可长期存活。因此，有效防控肠道病毒感染存在较大难度。

肠道病毒为单股正义链RNA，其两端分别为5’-和3’-非翻译区；中间为病毒蛋白编码区。该编码区只包含一个开放阅读框，故病毒的原初翻译产物为一个分子量约243KDa的多聚蛋白前体。该多聚蛋白需要进一步被病毒自身编码的2A和3C蛋白酶切割，加工成11个成熟的功能性蛋白亚基(Vp1-Vp4，2A-2C，3A-3D)以完成病毒的复制和装配。其中2A蛋白酶负责Vp1/2A接合序列的切割；而3C蛋白酶负责多聚蛋白中另外8个位点的切割(包括Vp2/Vp3，Vp3/Vp1，2A/2B，2B/2C，2C/3A，3A/3B，3B/3C，3C/3D接合序列)，因其可以识别多个不同的位点，在病毒多聚蛋白前体的加工中发挥主要作用，因此3C蛋白酶又被称为主蛋白酶。此外，3C蛋白酶还具有RNA结合活性。Shin-Ru13等证明EV71 3C可以通过“KFRDI”和“VGK”两个功能基序结合病毒基因组的5’-UTR，从而直接参与病毒的复制。另一方面，3C蛋白酶又通过与多种宿主因子相互作用而促进病毒的增殖。如通过切割CstF-64宿主因子而关闭宿主自身的蛋白质翻译系统，从而为病毒蛋白合成提供更多的原料。通过结合视黄酸诱导基因I(RIG-I)而抑制宿主抗病毒因子干扰素β(IFN-β)的产生。3C在肠道病毒病毒生活周期中的关键作用，使得该蛋白酶可以作为有效的抗病毒靶点；而在人类中缺少3C蛋白酶的同源蛋白，因此，有效的3C蛋白酶抑制剂有应用于临床、治疗手足口病等肠道病毒感染引起的相关疾病的可能。

综上所述，本领域迫切需要开发3C蛋白酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种3C蛋白酶抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种通式(I)所示的醛基类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：

其中，