[发明专利]脂质和脂质体的稳定制剂

说明书

本发明涉及具有提高的化学稳定性的水性脂质和/或脂质体制剂、制备这样的水性制剂的方法以及包含所述制剂的药盒。本发明还涉及制备基于脂质的药物组合物的方法、通过这样的方法制备的药物组合物以及使水性脂质和/或脂质体制剂化学稳定的方法。

技术领域

本发明涉及具有提高的化学稳定性的水性脂质和/或脂质体制剂、制备这样的水性制剂的方法以及包含所述制剂的药盒(kit)。本发明还涉及制备基于脂质的药物组合物的方法、通过这样的方法制备的药物组合物以及使水性脂质和/或脂质体制剂化学稳定的方法。

背景技术

水中的脂质可以以通常被命名为溶致脂质相(lyotropic lipid phase)的层状相或非层状相(例如，立方相或六方相)的不同形式存在。例如，脂质体由分散在水中的单层或多层自封闭脂质双层组成。更一般来说，它们可以被认为是其中脂质以层状形式组织的胶体系统。包含溶致脂质相的这些系统中的许多作为用于药物递送的药物制剂或其他应用是令人感兴趣的。使此类基于脂质的药物产品进入临床实践的一个要求是可以提供足够的制备后保质期。这里，除了其他标准之外，形成脂质体之脂质的化学稳定性可以是限制性因素。脂质体通常由磷脂或相关化合物装配而成。磷脂由通过酯键与甘油三酯骨架连接的脂肪酸组成。这些酯键易于化学水解，而这在酸性或碱性条件(酸性或碱性酯水解)下加速。如果需要将脂质体或其他作为溶致脂质相存在的系统在水相中储存数月或数年，则酯水解可成为保质期稳定性的限制性因素。

考虑到在酸性或碱性条件下酯水解加速，脂质的最佳稳定性或最低水解速率(hydrolysis rate)通常预期在6至7的pH范围内。防止水解的其他选择是冷冻和/或冻干脂质体(Chen等，2010；van Winden和Crommelin，1999；Stark等人，2010)。在文献中报道了用于冷冻和冻干脂质体的方案。然而，这些额外的技术步骤还使得制备变得更复杂且更昂贵。在许多情况下，需要添加冷冻保护剂，这对于某些产品可能是不可能的或不期望的。例如，冷冻保护剂的存在和/或冷冻/冻干本身可以以不期望的方式影响产品性质。因此，液体脂质体制剂的长期稳定化仍然是尚未满足的需要。在这种情况下，对于使脂质体(或更一般地说，液相(水相)中胶状分散的脂质)的水解最小化的技术存在相当大的兴趣。如果脂质体打算用作药物产品，则特别如此，因为在此情况下，稳定化方法必须满足此类产品的管理和技术要求。在这种情况下最具挑战性的是用于肠胃外(例如静脉内)施用的产品，其中尤其必须满足与无菌、赋形剂选择、离子和pH条件或颗粒组合物相关的某些标准。

本发明旨在提供提高在水性制剂中配制的脂质和/或脂质体的稳定性(特别是化学稳定性)从而提高这些制剂的保质期稳定性的方法和手段。

发明概述

在第一个方面，本发明涉及水性制剂，其包含：

-至少一种具有选自酯键、硫酯键和酰胺键的一个或更多个键的脂质，以及

-至少一种pH调节剂，

其中所述水性制剂的pH为2至5.5。

在一个实施方案中，存在于水性制剂中的至少一种脂质是阳离子脂质。在一个实施方案中，所述阳离子脂质是本文中定义的阳离子脂质。

在一个实施方案中，存在于水性制剂中的脂质的总净电荷为正。

在一个实施方案中，所述水性制剂的pH为2至5，优选2.5至5，更优选3至4.5，更优选3至4，并且甚至更优选3.5至4。

在一个实施方案中，所述至少一种具有选自酯键、硫酯键和酰胺键的一个或更多个键的脂质包含甘油脂质和/或甘油磷脂。

在一个实施方案中，所述至少一种具有选自酯键、硫酯键和酰胺键的一个或更多个键的脂质包含阳离子脂质和/或非阳离子脂质。