[发明专利]用于治疗和预防手术部位感染的组合物和方法

说明书

本申请要求于2014年10月2日提交的并且题目为“COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF SURGICAL SITE INFECTIONS”的美国临时申请第62/058809号的权益，其内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明总体涉及持续释放组合物及其用于预防和治疗手术部位感染的用途。

发明背景

手术部位感染(SSI)，在手术程序的30天内位于手术切口处或在手术切口周围的感染，是经常发生的医疗相关感染，占所有院内感染的15％并且代表手术患者中最常见的院内感染。增加的致病率和死亡率与SSI相关，其范围从与浅表皮肤感染相关的伤口渗液到危及生命的状况诸如严重脓毒症。SSI造成医疗系统的经济负担增加，包括额外的术后住院时间和费用。

手术部位感染的发生由存在于手术区域的并且耐受所施用的抗微生物剂的污染物引起。在大多数SSI病例中，病原体来源是患者皮肤、粘膜或中空脏器的天然菌群。当皮肤被切开时，下层的组织被暴露于上层的的内源性菌群。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是SSI中经常分离的有机体，占医院中发生的SSI的15-20％；有规律地从SSI中分离的其他生物体包括革兰氏阴性杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)、肠球菌属种(Enterococcus spp.)和大肠杆菌(Escherichia coli)。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是越来越重要的病原体，其在美国和欧洲引起超过50％的金黄色葡萄球菌医院获得性感染，并且由于多抗生素耐药性而对治疗提出了挑战。酵母菌种和病毒病原体也构成风险。

手术部位感染在骨科手术、脊椎手术、消化系统的操作、心脏手术、乳腺手术以及涉及皮肤切口的许多其他临床程序中展现重要的临床问题。例如，具有达到40％的高致病率和死亡率的心脏手术后严重并发症是胸骨切开术(sternotomy)伤口部位感染(纵隔炎(Mediastinitis))。患有胸骨伤口感染的患者需要更长的住院时间、重复的手术干预、长期抗生素治疗、对生活质量的严重损害以及对患者的巨大痛苦。预计这些患者对健康系统的治疗费用和财务负担是经历心内直视手术(open cardiac surgery)的、没有任何发生的感染的患者的3倍。

通常生物膜在手术部位定殖使得它们耐受抗微生物剂和其它干预措施诸如旨在治疗伤口感染的手术清创。确实，近年来，尽管开发了新手术技术、新抗生素、用于术后感染诊断的新技术和伤口护理技术，手术部位感染的发生率依然没有降低。

属于本发明的一个发明人和其他人的国际公开第WO 2010/007623号(其内容通过引用并入本文)公开了用于控制释放活性成分的药物递送组合物，所述药物递送组合物包含具有可生物降解的聚合物的基于脂质的基质。这些药物递送组合物能够捕获大量的生物活性分子，并以预编程的速率释放它们，持续从数天至数月的范围的时间。

属于本发明的发明人的国际公开第WO 2014/020610号(其内容通过引用并入本文)公开了用于治疗骨空隙(bone void)和骨缺损(bone defect)的组合物、方法和医疗设备，其包括向骨空隙或骨缺损部位施用包含基质的组合物，该组合物在该骨空隙部位提供至少一种抗生素剂的局部延长释放。

手术部位感染仍然是医疗保健系统的主要问题。在该领域存在对于在手术部位局部预防和治疗手术部位感染的治疗的需求。

发明概述

本发明提供了用于预防、抑制或治疗与手术操作相关的手术部位感染的方法，其包括向手术部位应用完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的生物相容的、可生物降解的基材的步骤，所述基质组合物在手术部位提供至少一种药学活性剂的局部受控且延长的释放。具体地，基质组合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂质组分，其包含固醇，(c)第二脂质组分，其包含具有至少12个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)药学活性剂，其选自由以下组成的组：抗生素剂、防腐剂、抗炎剂、抗真菌剂及其任何组合。