[发明专利](2S;3R;4R)-3;5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种(2S,3R,4R)‑3,5‑二取代‑2‑脱氧‑2‑羟基‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法及其中间体，所述中间体具有式II所示的结构，本发明采用式II化合物作为制备(2S,3R,4R)‑3,5‑二取代‑2‑脱氧‑2‑羟基‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的中间体，不仅立体选择性好，收率高，反应条件温和且制备该中间体的原料2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯来源广泛，制备简单，成本低。

技术领域

本发明涉及核糖内酯的合成领域，具体涉及(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯中间体及其制备方法、(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，以及(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-卤代-2-羟基-D-核糖-γ-内酯的制备方法。

背景技术

(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(式IV化合物)及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如2013年底被美国FDA批准用于治疗慢性HCV感染的索菲布韦(Sofosbuvir)，该药对多种类型HCV感染都有效，安全性高，而且对于GT2型、GT3型感染不需要与干扰素联用，是丙型肝炎市场最具潜力的一个新药。(2S，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯和氟化试剂反应获得的(2R，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-氟代-2-甲基-D-核糖-γ-内酯可以直接用于制备多种抗病毒、抗肿瘤药物。

目前已报道了制备(2R，3R，4R)-3，5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯及其衍生物的路线。例如，US2006199783A1报道了如路线一所示的制备方法：

路线一：

该方法是以丙酮叉保护的D-甘油醛为原料，经四步反应得到(2S，3R，4R)-3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物1)。该路线收率较高，但所述Wittig和Sharpless羟基化试剂价格高，而且四氧化锇毒性大，不适合工业生产。

针对化合物1的原料化合物2，Tetrahedron：Asymmetry，2008，19，2417-2424报道了如路线二所示的制备方法。其采用D-赤酮酸内酯为原料，经三步反应得到(2R，3R，4R)-3，5-二羟基-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物2)。其中，第二步用到格氏试剂，条件苛刻，第三步氰化钠的Kiliani反应持续时间长，收率低，分离困难，而且原料D-赤酮酸内酯价格昂贵，不适于应用在大规模生产中。另外，第二步反应需要低温反应条件，反应条件苛刻，对设备的要求也比较高。

路线二：

WO2008045419和J.Org.Chem，2009，74，6819-6824中报道了(2S，3R，4R)-3，5-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，如路线三所示。其采用不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作繁琐，收率偏低。另外，在路线三所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。

路线三：