[发明专利]用于治疗疾病的方法和药剂

说明书

本发明提供具有通常所述的以及在本文的类和亚类中所述的一般结构式(I)的化合物及其药学可接受的衍生物，以及另外提供其药物组合物，以及使用其用于治疗涉及升高的醛固酮水平或者异常或过度纤维化的许多病况或疾病中的任一种，如肾病和高血压的方法。

发明背景

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在肾脏生理学中起重要作用。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)为高血压和肾病如CKD的临床诊治的支柱。这些治疗被认为在很大部分上通过降低醛固酮水平起作用。尽管ACE抑制或ARB治疗最初成功地减少30-40％患者中的醛固酮，但最终发现醛固酮恢复到治疗前水平，从而严重限制了长期治疗效果。该″醛固酮突破″的临床意义越来越被认可，并且正在考虑若干与醛固酮逃逸对抗的方法。盐皮质激素醛固酮长期以来一直被认为是调节电解质平衡、流体体积和血压的关键激素。醛固酮通过肾脏远端肾单位中的盐皮质激素受体(MR)起作用，以控制钠的再吸收和钾的排泄。在患有慢性肾病的患者中，通常发现血浆醛固酮水平升高，并且通常发现血浆醛固酮水平与蛋白尿相关。醛固酮被认为通过维持细胞生长、炎症和纤维化直接加速肾损伤。

1/10的美国成年人(相当于2000多万美国公民)患有某些程度的慢性肾病(CKD)。CKD出现在糖尿病和非糖尿病肾病中，并且特征在于蛋白尿增加、功能性肾单位质量下降和肾功能伴随降低(肾小球滤过率(GRF)60ml/min)。据估计，20-40％的糖尿病患者进展至某种形式的CKD。在2004年，在美国大约有800万人被诊断为具有60ml/min的肾小球滤过率。CKD经常转变为晚期肾病(一种威胁生命的需要肾替代疗法的病况)。在过去的10年中，达到晚期肾病的患者的数目以每年7％的平均值增加。全世界大约110万患者进行肾替代疗法，预计该数目在10年中将超出200万，其中50万来自美国。如果不提供肾替代疗法，则许多人会因肾衰竭而死亡。对于等待肾移植的透析患者而言，年死亡率为20％。透析和肾移植的综合成本预计超过1万亿美元。目前，没有治疗可逆转CKD的进程。许多肾病患者受益于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的抗高血压治疗。这些药物通常与利尿剂一齐给予。然而，尽管ACE抑制或ARB治疗取得初步成功，但其长期治疗效果通常有限。仍存在对以下疗法的巨大的未满足的医疗需求，所述疗法可以通过减缓疾病进展、逆转症状和延迟或预防对肾替代疗法的需求补充当前药物医疗设备。还需要可以预防纤维化发展的化合物。

发明概述

在一个实施方案中，本发明的某些新型化合物具有以下式(I)所示的结构：

或其盐、溶剂合物、对映体、酯或水合物；

其中R¹和R²各自独立地为一个或多个H、卤素、卤代烷基、NO₂、CN、COOR⁵、SO₂R⁵、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁵R⁶、NR⁵R⁶、OR⁵、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基或杂芳基，它们中的任一个被一个或多个R⁷进一步取代；或两个R²取代基与和它们相连接的各个碳原子一起形成5-6元杂环，其中所述环被一个或多个R⁷任选取代；

R³为H、烷基、烯基或炔基，它们中的任一个被一个或多个R⁷进一步取代；

R⁴为H、NR⁵R⁶、SR⁵或OR⁵；

R⁵和R⁶独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；