[发明专利]甲巯咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甲巯咪唑的制备方法。

背景技术

甲巯咪唑(Methimazole)为抗甲状腺药物。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，尤其适用于：病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；青少年、儿童及老年患者；甲状腺手术后复发，又不适于用放射性碘-131治疗者；手术前准备和作为碘-131放疗的辅助治疗。

现有技术中Guziec等人(J.Org.Chem.1994，59，4691-4692)公开了一种甲巯咪唑的制备方法，以N-甲基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到甲巯咪唑粗品的收率42％。该方法反应条件苛刻，滴加正丁基锂在-78℃，难以工业化放大生产，并且后处理采用水淬灭调酸后，需要用到氯仿进行萃取。氯仿为二类和易制毒溶剂，应该限制使用，且氯仿同样是遗传毒性警示结构物质，在药物合成中应避免使用。

因此，现有甲巯咪唑的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明的目的就是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，完全适合工业化生产的甲巯咪唑制备方法。

根据本发明的一方面，本发明提供了一种制备甲巯咪唑的方法，包括：(1)将N-甲基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中，以便获得第二反应液；(2)于-15℃～0℃下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保温反应0.5～2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；(3)将所述第三反应液升温回流反应6～10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0～7.0，以便获得第四反应液；(4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；(5)将所述浓缩后的固体、活性炭加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；(6)将所述滤液进行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。发明人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由-78℃升高至-15℃～0℃，单质硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉提供良好的反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上。进一步地，利用本发明方法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了99％以上。

根据本发明的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。由此，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用。

根据本发明的一些实施例，所述第二有机溶剂为正己烷。

根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)的摩尔比投料，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。

根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：1.25：1.30。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1：1.25：1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。

本发明所述制备方法具有以下优势：(1)其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤操作步骤，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困难，并取得了有益的效果；(2)工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生产；(3)大大提高了甲巯咪唑的反应收率以及纯度，其将甲巯咪唑的反应收率由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％(其精制后收率肯定会低于42％)，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上，进一步地，利用本发明方法制备得到的甲巯咪唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。

附图说明

图1是根据本发明实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；

图2是根据本发明实施例2制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；

图3是根据本发明实施例3制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；

图4是根据本发明实施例4制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；

图5是根据本发明实施例5制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；

图6是根据本发明实施例6制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；