[发明专利]3β‑羟基‑16‑芳基雄甾‑5(6),8(14),15(16)‑三烯‑17‑酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及到一种化合物的制备方法，具体是3β-羟基-16-芳基雄甾-5(6),8(14),15(16)-三烯-17-酮的合成方法。

背景技术

天然甾体的改造和修饰已经越来越受到人们的关注，经过某些特定的修饰，如甾体环、侧链的修饰，可以得到一些重要的优于母体生物活性甾体化合物衍生物 【Levina, I. S.; Pokrovskaya, E. V.; Kulikova, L. E.; Kamernitzky, A. V.; Kachala, V. V.; Smirnov, A. N. Steroids.2008, 73, 815】。如已经用于临床的醋酸阿比特龙酯 ，化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，是由 Centocor Ortho公司开发的口服有效的CYP 17酶不可逆抑制剂，通过转化成阿比特龙对睾丸及身体其它部位如肾上腺等产生的雄激素起抑制作用。2011年4月28日经美国 FDA批准上市，与泼尼松联用治疗前列腺癌 【G. A. Potter, S. E. Barrie, M. Jarman and M. G. Rowlands, J. Med. Chem., 1995，38, 2463.】。

许多研究发现，甾体D环修饰时，如果能够保留甾体C-17位的羰基，而在羰基的邻位C-16位上引入一些特征侧链，同样能够获得优于母体化合物的生理功能【Chattopadhaya, R.; Jindal, D. P.; Minu, M.; Gupta, R. Arzneim. Forsch.2004, 54, 551；Bansal, R.; Guleria, S. Steroids.2008, 73, 1391；Dubey, S.; Kaur, P.; Jindal, D. P.; Satyanarayan, Y. D.; Piplani, P. Med. Chem.2008, 4, 229；Guo, H.; Wu, H.; Yang, J.; Xiao, Y.; Altenbach, H.; Qiu, G.; Hu, H.; Wu, Z.; He, X.; Zhou, D.; Hu, X. Steroids.2011, 76, 709；Moreira, V. M.; Salvador, J. A. R.; Bejad, A. M.; Paixaod, J. A. Steroids.2011, 76, 582.】。如2004年，Dubey等人通过多步合成了一系列16-(4-取代的苯乙烯基)-雄甾-5-烯衍生物 ，细胞活性测试表明这是一类新型的细胞毒性药物，通过对人体的三种癌症细胞：乳癌细胞MCF-7，肺癌细胞NCI-H460和中枢神经肿瘤细胞SF-268这三种人癌细胞的体外抗肿瘤实验，发现这些化合物可以诱导人体的癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖【Dubey, S.; Piplani, P.; Jindal, D. P. Chem Biodiver.2004, 1, 1529.】。2007年，Gamal 课题组报道了在表雄酮D-环保留17-位羰基的情况下键连了一个杂环结构，获得了很好的抗菌活性【Mervat, M.; Abdelhalim.; Manal, M. T.; Samira, T.; Rabie.; Gamal, A. Steroids. 2007, 72, 459.】。2012年，Bansa等人以雄甾去氢表雄酮为原料，在甾体D环的16位的碳原子上，在保留17-位羰基的基础上键连了一个咪唑基，生物活性测试表明具有很强的抑制癌症细胞的作用【Ranju, B.; Sheetal, G.; Sridhar, T.; Subhash, L.; Patwar, R. Steroids.2012, 77, 621.】。