[发明专利]中药黄连与吴茱萸的提取物联合5-氟尿嘧啶在制备治疗肠癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及中药复方左金方与化疗药物联合治疗的新用途。

背景技术

大肠癌是消化系统中常见的恶性肿瘤之一，包括结肠癌和直肠癌，每年全球有约120万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60万名患者直接或间接死于结直肠癌，其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。男性结直肠癌的发病率高于女性，结直肠癌发病率在40岁以下年龄段较低，但会随着年龄的增大而增加。大肠癌是中国最常见也是目前最受关注的恶性肿瘤之一。从90年代开始，发达国家的结直肠癌发病率开始逐年下降，但是中国等亚洲发展中国家仍逐年上升，在男性患者中这一流行病学特征更加明显，严重威胁着人类的身体健康。

手术被认为是目前治疗结肠癌的主要手段,但由于结肠癌发病的隐蔽性和诊疗手段的局限性,多数结肠癌发现时已进入结肠癌发病中晚期,不适于手术治疗。目前临床上对肠癌一般采取以化疗为主、放疗、生物免疫治疗等为辅的治疗手段。但化疗有巨大的不良反应,导致急性肝损伤和肾脏损伤等,大大限制了化疗药物用量,阻碍了药物功效的发挥,此外放疗治疗容易导致放射性脑、脊髓损伤、放射性脑神经损伤、放射性唾液腺损伤以及放射性的后诱发癌等并发症。

因此，中医药结合化疗治疗中晚期肠癌越来越显出优势。中医药对大肠癌的治疗研究已经涉及肿瘤发生、发展、死亡、衰老等领域，在大肠癌治疗中发挥了积极的作用。大量医疗实践证明：中医药配合大肠癌手术切除后的辅助治疗(化学、靶向、基因、放射、内分泌、生物疗法等)，对降低复发、减轻毒副反应、延长病人生存期、提高患者生活质量都有明显的优势.此外，中医药的成本相对较低，实用性广。但是中药抗肠癌制剂单调，疗效不确切，目前尚无具有广泛治疗作用的临床制剂问世，大多数中药制剂为辅助治疗用药，其临床应用缺乏规范，且应用效果不理想，严重制约了抗肠癌中药及其复方的广泛应用和得到国际社会的认可。

左金方(ZoujinPerscription)出自《丹溪心法》，由君药黄连(CoptischinensisFr)和佐使药吴茱萸(Evodiarutaecarp(Juss.)benth.)按6：1重量比例组成，被各药典收载，其药性偏寒，主治肝郁化火，胃失和降，胁痛脘痞、呕吐吞酸、嘈杂似饥、脉弦数而口苦舌赤等偏于胃火较甚者。现代医理研究表明左金方有保护胃粘膜、抑制胃酸分泌、抗溃疡、影响胃肠运动的作用。目前临床常用于急慢性胃炎和消化性溃疡。近来，研究证明左金方能诱导体外培养肠癌细胞HT-29的凋亡，它通过上调肿瘤组织中的Bax蛋白的表达，降低Bcl-2和Survivin蛋白的表达，显著抑制了人肠癌裸小鼠移植瘤的生长。

目前以术前氟尿嘧啶(5-FU)为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗。5-FU是放疗增敏剂，但对有远处转移患者的治疗效果不佳，会带来一些如肛门和性功能损伤的问题，且不能使生存期进一步延长。所以，由于5-FU具有生物利用度低，对肿瘤细胞选择性小，毒副作用大，治疗剂量与中毒剂量接近等缺点，大大限制了其临床应用。

中国专利申请101785807A公开了质量比为6：1的中药黄连与吴茱萸的提取物在制备治疗胃癌药物中的应用，以及中药复方左金方在制备治疗胃癌药物中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供中药黄连与吴茱萸的提取物与5-FU(5-氟脲嘧啶)联合在制备治疗肠癌药物中的用途。

根据本发明的一方面，中药黄连与吴茱萸的提取物与5-FU(5-氟脲嘧啶)联合用于治疗肠癌，优选的是将质量比为6：1的中药黄连与吴茱萸的提取物与化学治疗剂5-氟脲嘧啶联合应用，更优选的是以中药复方左金方的制备方式制备所述提取物，因此复方左金方以及依据该复方制备的左金丸均包含在本发明范围内，此外，本领域技术人员可以理解的是，以左金方为基础药方，添加其他辅助药材制备的复方药物也包含在本发明中。在肠癌的治疗中，所述联合是指同时给药或者序惯给药，即在给予患者提取物之前或者同时或者之后给予5-FU。

本发明通过细胞体外试验证明，中药黄连与吴茱萸的提取物与5-FU联合用药比提取物单独，或者5-FU单独用药对肠癌的治疗效果更好。中药黄连与吴茱萸的提取物与5-FU联合用药，显著提高了FHC人正常结肠直肠粘膜上皮细胞的存活率，大幅降低了5-FU的细胞毒性作用，通过促进HT-29细胞中Bax蛋白的高表达和Bcl-2、Survivin蛋白的低表达，促进人肠癌细胞的凋亡。本发明的研究成果对降低临床抗肠癌化疗药物的毒副作用，提高治疗效果，具有重大的意义。

附图说明