[发明专利]一种原研制品质头孢拉定的制备方法及组合物

说明书

本发明在KR840002043(B1)和US4235900(A)基础之上公开了一种原研制品质头孢拉定的制备方法，包括：(1)溶剂中加入双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，降温，加入保护后的7‑ADCA，混合后进行缩合反应；(2)反应结束后加入水、盐酸经水解反应，有机相层待用，水层真空蒸馏保留非馏出液；(3)非馏出液结晶过滤，滤液待用，滤饼洗涤干燥得到头孢拉定；(4)合并所述有机相层和所述滤液，回收提取头孢拉定。本发明还公开了原研制品质头孢拉定的组合物。本发明制备的头孢拉定及其组合物达到原研制品质，制备方法简单易行，整个流程反应条件相对温和，原料成本低，污染少，制备得到的头孢拉定组合物质量稳定、质量高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种原研制品质头孢拉定的制备方法及组合物。

背景技术

头孢拉定是第一代注射或口服的头孢烯类的β-内酰胺抗生素药物，主药对耐药性金葡萄球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌均有抗菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强，过敏反应小、对β-内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染。

头孢拉定的原研公司为百时美施贵宝，根据美国FDA橙皮书数据库可知批准时间为1982.01.01，商标名为VELOSEF(泛捷复)，并在中国上市。

目前头孢拉定原料药的生产主要为化学合成和酶法合成。

酶法合成是采用青霉素转移酰化酶催化反应。如申请号200480018394.8，名称为“制备头孢拉定的方法”的专利申请公开了一种头孢拉定的制备方法，采用在酶的作用下，使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸反应得到头孢拉定，此方法避免了环境污染，但由于催化酶价格昂贵，而且选择性很强，且催化效果受气温、湿度、PH值等外部因素的影响很大；同时在反应中还存在产物、副产物对反应的抑制问题，使催化剂的催化性不能达到最大发挥。所以，目前酶法合成头孢拉定并不适用于工业化生产。

化学合成法一般以7-ADCA经四甲基胍(TMG)或DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶而成。但特戊酰氯属危险化学品，易燃，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险，受热或遇水分解放热，放出有毒的腐蚀性烟气，故双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯合成混合酸酐反应条件苛刻，反应剧烈，不易控制，很容易出现安全隐患。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种新型原研制品质头孢拉定的制备方法及组合物。

为实现上述目的，本发明提供了一种原研制品质头孢拉定的制备方法，包括以下步骤：

(1)在二氯甲烷溶剂中，加入双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，降温至-20℃～-30℃，加入经1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯保护后的7-ADCA，混合后进行缩合反应；

(2)反应结束后，加入水、盐酸经水解反应后体系分层，有机相层待用，水层进行真空蒸馏保留非馏出液；

(3)非馏出液进行结晶，然后过滤，滤液待用，滤饼洗涤干燥后得到头孢拉定；

(4)合并所述有机相层和所述滤液，回收提取头孢拉定。

优选地，所述步骤(1)中的7-ADCA与双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐的质量比为1:1.2。

优选地，所述步骤(1)中的1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯与7-ADCA的质量为1：1.1。

优选地，所述步骤(2)中真空蒸馏直至水溶液中残留的二氯甲烷量小于0.8％w/w。

进一步地，所述步骤(4)中的回收提取工艺包括以下步骤：