[发明专利]一种PEG连接子及配基药物偶联物

说明书

本发明提供一种PEG连接子，具有如下式(I)所示的通式，其中，PEG连接子具有1～49个连接位点。本发明还提供一种配基药物偶联物，通过PEG连接子提高配基药物偶联物的药物载量和药物种类，使配基药物偶联物连接低毒性药物分子成为可能，从而扩展治疗窗口；此外，本发明PEG连接子中各连接位点分布均匀，避免药物局部密集分布造成疏水性间聚集从而造成药效降低的问题。Y1‑PEG1‑{R¹‑PEG2‑{Y4}_n}_m(Ⅰ)。

技术领域

本发明涉及配基药物偶联物(Ligand Drug Conjugates，LDC)领域，特别涉及一种具有PEG连接子的配基药物偶联物及包括该配基药物偶联物的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates，ADC)的问世对癌症的治疗产生了革命性的影响。ADC通过一个连接子将具有生物学活性的小分子药物连接到单克隆抗体(Monoclonal Antibody，MAb)上，MAb作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，这不仅提高了单抗的抗癌效果，还能够减少小分子药物的毒性。目前，两个商品化的ADC和在治疗霍奇金淋巴瘤和乳腺癌方面取得了很好的效果，其中，利用抗体半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺连接子偶联，利用抗体赖氨酸的氨基与连接子生成酰胺键。

目前的研究中，存在一种假设，药物载量越高，疗效越好，而实际的体内药效结果与此假设有悖，Hamblett等发现偶联有4个或者8个药物的奥瑞他汀在小鼠动物模型中发挥相似的活性(Hamblett等,Clinical Cancer Res.10:7063-70,2004)。Hamblett等进一步报导越高载量的ADC在动物体内越容易被清除，与低载量偶联药物相比，这种快速清除性状在高载量偶联药物中呈现PK依赖性。Hamblett等还发现高载量偶联药物在小鼠模型中表现出更低的药物耐受剂量(MTD)，进而导致更窄的治疗窗。有研究报道表面，具有2个药物载量的ADC与携带4个药物的ADC比较，前者具有更好的PK特征和治疗窗(Junutula等,ClinicalCancer Res.16:4769,2010)。

连接子对于确定ADC的治疗潜能具有根本性的作用，就有效输送疏水性细胞毒性药物来说，若连接子本身都是疏水性的，这会增加偶联物聚集或降低抗体的亲和力，尤其在高药物负载时。同时，耐药肿瘤细胞可能会限制ADC的活性，大多数时候是由药物转运蛋白表达或活性增加、加快疏水性化合物外排造成的。因此，ADC的设计和开发所面临的一个挑战是生成适用于抗体和药物偶联的亲水性连接子。通过使用此种亲水性连接子，可达到更高的药物负载，并可将较高浓度的毒素传递至靶细胞。

本发明通过在配基药物偶联物中使用PEG连接子，能够达到掩盖药物或偶联物的疏水性，从而使得偶联物可以携带更多的药物，并保持与低药物载量偶联物一致的药代动力学等其它特征。此外，配基药物偶联物被进一步设计，保证在高药物载量的前提下，药物分子可选择低毒性分析，有效避免了因药物释放对个体损伤。此外，本发明PEG连接子中各连接位点分布均匀，避免药物(多为疏水性)局部密集分布造成疏水性间聚集从而造成药效降低的问题。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种高载量、高纯度的PEG连接子。

本发明的另一个目的是提供一种高载量、低毒性的配基药物偶联物及其药学上可接受的盐和药物组合物。

本发明的还一个目的是提供一种高载量、低毒性配基药物偶联物的制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供了一种PEG连接子，具有通式(Ⅰ)所示的结构：

Y1-PEG1-{R¹-PEG2-{Y4}_n}_m

(Ⅰ)

其中，