[发明专利]一种乌苯美司δ晶型及其制备方法

说明书

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种乌苯美司δ晶型及其制备方法；采用本申请方法制备的δ晶型具有更好的溶解性和稳定性，流动性更好，相比现有晶型更具有制剂优势；且制备反应条件温和、操作简单，所用溶剂仅为乙醇和水，利于环保，回收利用方便，降低了试剂成本和能耗，实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

技术领域

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种乌苯美司δ晶型及其制备方法。

背景技术

乌苯美司(Ubenimex)，其化学名称为：N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；分子式：C16H24N2O4；分子量：308.37；其结构式如下：

乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌的培养液中分离而得的二肽化合物，可竞争性的抑制氨肽酶B及亮氨酸肽酶和半胱天冬酶等，诱导肿瘤细胞凋亡和促进宿主免疫功能。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。

US4281180公开了乌苯美司的α、β晶型的制备工艺，其中，在乌苯美司中间体用钯炭氢化反应时，容易产生过度氢化杂质。在后续加盐酸溶解，然后滴加氨水调pH值析晶的过程中，该杂质无法被有效的除掉。US4786754公开了乌苯美司γ晶型，并指出β晶型在空气中通过吸收水分会变成二水合物α晶型，而α晶型在148°下干燥可以得到β晶型，最终α、β晶型均会转变为稳定型γ晶型。因此α、β晶型存在不稳定导致产品很难控制的问题。同时，由于γ晶型是通过α、β制备而来，因此，同样也存在由于过度氢化导致杂质难以有效去除的问题。

中国专利CN103910648A提供了一种盐酸乌苯美司的晶型制备方法：将盐酸乌苯美司加入到乙酸异丙酯与二甲基甲酰胺的混合溶剂中微热溶解，搅拌1-5h，静置使溶剂挥发后得到晶型。这种方法挥发时间长、只适合于小剂量晶型制备，无法满足大批量晶型制备要求。

众所周知，对于药物的多晶型而言，不同的晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、溶解度、光学和机械性质等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产工艺过程，并且会影响到制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，晶型的研究对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要意义。

发明内容

本申请在不断地研究过程中，通过试验摸索，意外的获得了一种乌苯美司的δ晶型。该晶型显示了良好的稳定性，同时具有更好的流动性，更适合工业化大生产所需。

本申请提供了乌苯美司的一种新的δ晶型，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：

2θ衍射角的误差为±0.20。

该晶型的DSC图谱在244.43℃℃有特征吸收峰，TGA显示该结晶样品加热至110℃时失重0.05％。对该结晶样品用KF法进行水分测定得出其含水量为0.02％。该晶型为新晶型，定义为乌苯美司δ晶型。

更进一步的，该晶型具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。