[发明专利]降低肾损害的格列喹酮复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病药物制剂技术领域，特别是一种降低肾损害的格列喹酮复方制剂。

背景技术

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管所致，10％是肾病变所致。

目前常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DDP-4酶抑制剂等；其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类)。

大部分磺脲类降糖药物如氯磺丙脲、美吡达、达美康、优降糖等容易引起糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)，糖尿病肾病是2型糖尿病常见的微血管并发症，大约40％的糖尿病患者可发生DN。DN发病隐匿，病情常表现为不可逆。临床特征为蛋白尿，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，甚至尿毒症，是引起糖尿病死亡的重要原因。

相较于其他磺脲类降糖药，格列喹酮对肾功能毒副作用小很多，是唯一不以肾脏排泄为主的磺脲类降糖药。在肝脏内代谢完全，大部分经胆管由粪便排除，经肾排出约为5％。对肾功能的影响较小。

虽然格列喹酮可以最大程度降低对肾的毒副作用，延缓DN的发展。目前对于DN的治疗没有特效方法，一直以来多以干预生活方式、降糖降压、服用血脂调节药物以及阿司匹林抗凝等综合措施以控制血糖、防治高血压。

范丽梅等联合应用格列喹酮与卡托普利对糖尿病肾病进行治疗，发现单独使用格列喹酮，以及格列喹酮与卡托普利联合使用，在治疗后患者血糖、尿蛋白排泄量、血肌酐水平均较治疗前显著降低(P＜0.01)；而加用卡托普利的患者治疗后血肌酐水平以及尿蛋白排泄量均低于单用格列喹酮的患者，差异有高度统计学意义(P＜0.01)，说明格列喹酮与卡托普利联合应用较单用格列喹酮对于糖尿病肾病的治疗效果更佳(范丽梅等，卡托普利联合格列喹酮治疗糖尿病肾病的临床观察，药物与临床，2011年11月第8卷第31期)。

中国专利文献公开号CN1762356A将牛磺酸与格列喹酮组合，制备成治疗II糖尿病、治疗和/或预防与II型糖尿病有关的肾病并发症的联合药物，能够提高单独用药的疗效，减少糖尿病用药的剂量，进而有效的降低了副作用，同时具有治疗和预防糖尿病肾病并发症的作用。

中国专利文献公开号CN1895674A将B族维生素与磺脲类抗糖尿病药物组合，能够一定程度上减少糖尿病并发症的发生。并列举了格列本脲维生素B6组合物，以及格列齐特叶酸组合物能够降低大鼠蛋白尿和血尿程度。

西药虽然成分明确，作用机理清晰，但缺点是随着药用时间的延长，机体会产生耐药性，最终导致继发性失效，患者不得不换药或者附加其他治疗，给身体造成更沉重的负担，对于疾病的治疗和患者长期的生活质量并没有太大好处。

中国专利文献公开号CN101757253A将格列喹酮与生地、首乌、白术、黄芪、元参、仙鹤草和桑叶的提取物进行组合制备治疗糖尿病的药物，在治疗糖尿病上具有一定的协同效应，但对于肾脏和血管的保护作用并不明显。

发明内容

本发明的目的是开发一种格列喹酮复方制剂，进一步降低格列喹酮对患者肾脏功能的影响，增加复方对肾脏和血管的保护功能，使其更适用于糖尿病并发肾病的患者。

为了实现上述目的，本发明提供了一种降低肾损害的格列喹酮复方制剂，包括主药和辅料，所述主药由格列喹酮20～30％(w/w)、川芎嗪15～25％(w/w)和三七提取物余量组成，所述三七提取物的用量以干燥粉末的质量计；所述三七提取物由三七的根提取获得，提取物包括皂苷、黄酮、氨基酸和多糖四类物质。

三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的干燥根，又名田七，具有散瘀止血，消肿定痛的作用，是传统止血化瘀的药物。

川穹嗪是从伞形科藁本属植物川芎中分离提纯的生物碱单体，化学名称为四甲基吡嗪，主要适用于缺血性脑血管病。曾经有报道将三七和川穹嗪合用治疗心脑血管疾病。

本发明通过联合格列喹酮和三七提取物达到主要降糖效果，同时加入川穹嗪，在降低血糖的同时保护肾脏组织特别是过滤膜，以改善肾功能；另外三种主药成分联合对于微血管循环也有一定的改善作用。相较于单独添加三七皂苷，同时含有三七的多糖、黄酮和氨基酸等其他提取物成分以后，这种协同效果更加明显，能够有效缓解肾脏和微血管负担，延长患者的高质量生活期。