[发明专利]亚谷氨酸类PET显像剂的放射合成方法

说明书

本发明公开了两种对映亚氨基酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N‑2‑¹⁸F‑氟丙酰基)‑L‑α‑谷氨酸(¹⁸F‑NFPGlu)和(N‑2‑¹⁸F‑氟丙酰基)‑D‑α‑谷氨酸(¹⁸F‑DFPGlu)的自动化合成方法及其相应前体(N‑2‑溴‑丙酰基)‑L‑α‑谷氨酸二乙酯和(N‑2‑溴‑丙酰基)‑D‑α‑谷氨酸二乙酯的制备方法。本发明涉及¹⁸F‑NFPGlu前体和¹⁸F‑DFPGlu前体的有机合成以及以相应前体为起始原料经过简单的“两步在柱水解法”，实现短时间、高产率、自动化放射合成¹⁸F‑NFPGlu和¹⁸F‑DFPGlu。该法也可用于¹⁸F标记β‑谷氨酸‑NH2基的亚氨基酸类化合物(N‑2‑¹⁸F‑氟丙酰基)‑β‑谷氨酸(¹⁸F‑NFPBGlu)及其前体的合成。

【技术领域】

本发明涉及两种对映亚谷氨酸类正电子发射断层(PET)显像剂(N-2-¹⁸F-氟丙酰基)-L-α-谷氨酸(¹⁸F-NFPGlu)和(N-2-¹⁸F-氟丙酰基)-D-α-谷氨酸(¹⁸F-DFPGlu)的放射合成方法。本发明还涉及(N-2-¹⁸F-氟丙酰基)-β-谷氨酸(¹⁸F-NFPBGlu)的放射合成方法。

本发明还涉及¹⁸F-NFPGlu前体、¹⁸F-DFPGlu前体和¹⁸F-NFPBGlu前体的合成方法。

【背景技术】

PET利用正电子发射体的核素标记如一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，应用正电子发射断层(PET)扫描机而获得的体内生物化学影像。它以其能显示脏器或组织的代谢特性及受体的功能与分布而受到临床广泛的重视，也称之为“活体生化显像”。¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前最常用的一种糖代谢型PET显像剂，己广泛地应用于临床常规检查，如肿瘤的良恶性鉴别、评价肿瘤的恶性程度以及肿瘤治疗效果监测等。但¹⁸F-FDG存在特异性差、某些肿瘤细胞对它不摄取以及炎症细胞也有摄取等问题，从而造成对肿瘤的鉴别诊断会出现一定假阳性或假阴性结果(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。

肿瘤细胞的生长除了需要大量摄取葡萄糖，还需要大量氨基酸，尤其是必需天然氨基酸。肿瘤恶性化通常会增加氨基酸转运，对于肿瘤分子显像，氨基酸转运可能比氨基酸参入蛋白质合成更为重要(聂大红,唐刚华.肿瘤氨基酸代谢PET显像研究进展.同位素,2015,28(4):15-24)。靶向氨基酸转运蛋白(转运体)的氨基酸可增加肿瘤细胞摄取，炎症组织积聚氨基酸较低或不摄取，因而可提高肿瘤特异性摄取能力。这样，一系列反映氨基酸转运的PET显像剂得到迅速发展。其中，靶向氨基酸转运体的亚氨基酸类PET显像剂显示较好应用前景(Hu KZ,Wang H,Huang T,Tang G*,Liang X,He S,Tang X.Synthesis andbiological evaluation of N-(2-[¹⁸F]Fluoropropionyl)-L-methionine for tumorimaging.Nucl Med Biol,2013；40(7):926-932)。