[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R₁为氢或卤素基团，R₂为异丁基或卤素基团。该化合物对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，其化学结构式如下：

其中，R₁为氢或卤素基团，R₂为异丁基或卤素基团。

所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。

所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)带有单取代基或双取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯反应形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物；

2)在四(三苯基膦)钯反应催化下，将带有单取代基或双取代基的脲类化合物与2-氨基-6-溴吡啶通过Suzuki反应得到二芳基脲类化合物中间体；

3)二芳基脲类化合物中间体与环丙甲酰氯通过酰化反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。

所述步骤1)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，向其中滴加带有单取代基或双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，然后向其中继续滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，再向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液和4-氨基苯硼酸频哪醇酯，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物。

所述步骤2)的具体操作为：将带有单取代基或双取代基的脲类化合物、2-氨基-6-溴吡啶、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于乙腈和水的混合溶液中，在氮气保护下于90℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到二芳基脲类化合物中间体。

所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将二芳基脲类化合物中间体溶于无水四氢呋喃中，向其中滴加无水三乙胺，搅拌均匀，再向其中滴加环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌进行反应，反应结束后，将反应液减压蒸去溶剂得到粗品，用层析柱分离粗品得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。

所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。