[发明专利]布瓦西坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其包括下述步骤：

(1)制备羧酸化合物C；其中，R₁为硅醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基；

(2)对羧酸化合物C进行手性拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2；

(3)将羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，将中间体G-1经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R₂为碳1-4的烷基或氢；

和/或，将羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，然后将中间体E-2经反应得到中间体H-2，再将中间体H-2经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R₃为硅醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基，且R₃与R₁不相同；R₄为碳1-4的烷基或氢；

步骤(3)中，羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，按照下述方式进行：

先将所述羧酸化合物C-1转化为醇中间体D-1，然后进行卤代反应得到卤代中间体E-1，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂，再与碳酸酯反应，得到所述中间体G-1；

或者，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与二氧化碳反应，生成R₂为氢的中间体G-1，任选地再形成R₂为碳1-4的烷基的中间体G-1；

或者，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与DMF反应，再经氧化生成R₂为氢的中间体G-1，任选地再形成R₂为碳1-4的烷基的中间体G-1；

步骤(3)中，中间体E-2经反应得到中间体H-2，按照下述方式进行：

先将中间体E-2转化为中间体F-2，然后进行卤代反应得到卤代中间体G-2，再经格氏反应后，与碳酸酯反应，得到所述中间体H-2；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R₁为碳1-4的烷基、苄基、TMS、TBDMS、甲氧基甲基或2-四氢吡喃。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，制备羧酸化合物C的方法如下：在碱性试剂存在下，将丙基丙二酸二乙酯与式I化合物反应得到中间体A，然后将中间体A水解得到二羧酸中间体B，再将二羧酸中间体B脱羧后得到羧酸化合物C；式I化合物为其中X为卤素；

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，X为氯，R₁为甲基或苄基。

5.如权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，制备羧酸化合物C的方法如下：将戊酸甲酯经下述反应转化为羧酸化合物C；

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R₁为TMS或TBDMS。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，使用碱性拆分剂进行所述手性拆分，所述碱性拆分剂为手性胺类拆分剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性拆分剂为马钱子碱、麻黄碱或α-苯乙胺。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，按照下述方式进行：

先将所述羧酸化合物C-2转化为醇中间体D-2，然后对醇羟基进行常规的羟基保护反应，得到所述中间体E-2；

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，R₃为碳1-4的烷基、苄基、TMS、TBDMS、甲氧基甲基或2-四氢吡喃。