[发明专利]布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2‑酮的制备方法，通过对羧酸化合物进行手性拆分，得到R构型羧酸化合物和S构型羧酸化合物；分别将R构型羧酸化合物和/或S构型羧酸化合物经反应得到(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2‑酮。本发明的制备方法巧妙地设计了合成路线，将羧酸化合物经过拆分得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，省去了对另一半异构体进行消旋化和再次拆分的繁琐步骤。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦中间体的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)是比利时UCB开发的第三代抗癫痫药物。2016年2月19日已被FDA批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。

(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中间体。

Benoit M.(J.Med.Chem.2004，47，530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，成本较高。

CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体脱羧后得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。

Arnaud S.等(Org.Process Res.Dev.2016，20(9)，1566-1575)报道了由丙基丙二酸二乙酯为原料，经酶催化等步骤来制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该合成路线中采用酶拆分来分离异构体，而另一半异构体需进行消旋化后，才能再次进行拆分，步骤繁琐，拆分效率不高。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于布瓦西坦或其中间体的合成路线中生成消旋体，终产物需要进行手性拆分，异构中间体利用率低等的缺陷，提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，更具体地，提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法。本发明的制备方法将经过拆分所得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，避免多次的拆分，消旋化，再拆分的繁琐步骤。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其包括下述步骤：

(1)制备羧酸化合物C；其中，R₁为羟基保护基；

(2)对羧酸化合物C进行手性拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2；

(3)将羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，将中间体G-1经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R₂为碳1-4的烷基或氢；

和/或，将羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，然后将中间体E-2经反应得到中间体H-2，再将中间体H-2经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R₃为羟基保护基，且R₃与R₁不相同；R₄为碳1-4的烷基或氢；