[发明专利]香豆素曼尼希碱及其在防治神经退行性疾病中的用途

说明书

本发明涉及一类新的香豆素曼尼希碱及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物，这类化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用，尤其是在制备预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及香豆素曼尼希碱，以及这类化合物的一种新的医药用途，尤其在预防和治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化病等神经退行性疾病中的应用；属于医药技术领域。

背景技术

神经退行性疾病是神经细胞进行性变性坏死所引起的中枢神经功能减退导致的疾病，伴随着全球人口的老龄化而呈加重趋势，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、肌肉萎缩性侧索硬化症(Atrophy lateralsclerosis，ALS)和多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)等。这些疾病影响患者的认知和运动功能，致残、致死率高，给患者家庭和社会带来巨大的心理和经济负担。大部分神经退行性疾病尚无有效阻断神经细胞变性过程的治愈疾病的手段，临床上主要是以药物对症治疗为主，只能改善症状。治疗神经退行性疾病的根本方法是能够减缓或阻断神经细胞的变性过程。因此，开展阻断神经细胞变性死亡的药物研究已成为各国科学研究及医药企业的热点。

目前，神经退行性疾病的发病机制尚不十分明确，认为与氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性和神经细胞凋亡有关。因此，具有抗氧化、抗炎、抗兴奋性毒性及抗凋亡活性化合物有可能具神经保护作用，能延缓神经退行性疾病的病程。

香豆素类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，是重要的药用天然活性化合物。香豆素是广泛存在于高等植物的苯并-α-吡喃酮类次生代谢产物，主要分布于伞形科、芸香科和菊科等植物类群。生物学研究显示，香豆素及其衍生物具有多种生物活性，如：抗凝血、抗菌、抗癌、抗氧化、降血糖、抗骨质疏松和抗高血压等多种药理作用。其中抗凝血作用的研究最为成熟，临床用药有双香豆素(华法令)、醋硝香豆素和新抗凝(sintrom)。最近研究发现，香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症等生物活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类香豆素曼尼希碱、其制备方法、药物组合物及其在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了下述结构(通式I)的化合物、药学上可接受的盐：

式中：

式中：

R₁选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、取代的苯氧基，其中苯氧基上的取代基选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基；R₁在通式(I)上可以是单取代或多取代，单取代时，取代基的位置可以在母核的5位、6位、7位或8位；优选的R₁选自氢、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，R1为多取代时，选自双取代、三取代、四取代

R₂、R₃独立选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_3-6环烷基，其中所述的C_1-6烷基上的取代基选自C1-6烷氧基、C_3-6环烷基，所述的C_3-6环烷基上的取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基；优选的R₂、R₃独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。