[发明专利]香豆素衍生物作为抗病毒剂，及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的、抗病毒的香豆素衍生物7,9-二羟基-3-(4,5,7-三羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-4H-呋喃并[3,2-c]苯并吡喃-4-酮(1)，其合成方法，基于1的新的药物组合物，及其制备方法和用途。

技术问题

技术问题是关于安全有效的疗法，用于治疗病毒性感染和各种各样病毒引起的疾病，包括由1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，在更有效的活性药物成分(API)的基础上进行有效的药物治疗。

本发明所要解决的技术问题是基于新的化合物1及其用途，及不同的药物最终剂型，包括HIV-1的病毒引起的疾病的治疗。

背景技术

众所周知，香豆素衍生物是具有不同药理活性的很多有用的化合物的组合，例如参见参考文件1：

1)F.Borges,F.Roleira,N.Milhazes,L.Santana,E.Uriarte:Simple Coumarins and Analogues in Medicinal Chemistry:Occurence,Synthesis and Biological Activity,Curr.Med.Chem.12(2005)887-916.

4-羟基香豆素与醛进行羟醛缩合反应，在起始4-羟基香豆素的3-位产生相应的母体醛的1-羟烷基衍生物。对这种类型的缩合产物，已经从合成和药理学观点进行了研究。

下列的参考文献公开了本发明的现有技术：

2)M.Mercep,M.Mesic,B.Hrvacic,I.J.Elenkov,I.Malnar,S.Markovic,L.Simicic,A.Cempuh Klonkay:Substituted furochromenes,preparation thereof and their anti-inflammatory action,WO2005/010007A1,Pliva–Istrazivacki institut d.o.o.；

3)M.Mercep,M.Mesic,B.Hrvacic,I.J.Elenkov,I.Malnar:Furochromene derivative with anti-inflammatory activity,WO2005/095411A1,Pliva–Istrazivacki institut d.o.o.；

4)Z.Ivezic:[Synthesis of novel hydroxycoumarin derivatives as possible HIV-1protease inhibitors(in Croatian)]Ph.D.Thesis(2000)Pliva Inc.,Zagreb,Croatia；Faculty of Science,University of Zagreb,Croatia.

在普利瓦研究院有限公司(Pliva-Istrazivacki institut d.o.o.)的WO2005/010007A1中，Mercep和他的合作者公开了不同的4-羟基香豆素与乙二醛的缩合产物，生成几种具有抗炎活性的通式I的化合物。此外，在另一申请中，Mercep和他的合作者还描述了2,7,9-三羟基-3-(4,5,7-三羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2,3-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]苯并吡喃-4-酮(II)，并报道了它的抗炎活性：

除此之外，Ivezic公开了4-羟基香豆素与不同的二醛生成的几种4-香豆素衍生物III，以及通式Ⅳ相应双缩合产物的烷氧基衍生物。测试后者的抗病毒活性，包括抗HIV活性：

对于药物化学领域的技术人员显而易见的是，化合物I-IV与本发明的化合物1没有太多的联系。最相似的化合物是II和IV，它们是化合物1最接近的衍生物，但是化合物II和通式IV的化合物可以与各种酶活性位点建立更多的相互作用，例如，在相同的情况下，比化合物1多出至少一个氢键；II由于2-羟基-呋喃部分的氢原子而为氢键供体，IV由于2-烷氧基-呋喃部分的氧原子的质子接受电位而为氢键受体。

因此，从药物化学和药理学的观点来看，已知化合物II或IV与本发明化合物1之间存在明显的结构差异。

此外，Kostova描述了几种具有抗HIV活性的替代香豆素衍生物，参见参考文献5：