[发明专利]用于抑制ROR-γ-T的化合物

说明书

本发明提供了新的RORγ‑t抑制剂及其药物组合物。

本发明涉及用于抑制视黄酸受体相关孤儿受体γ-t(retinoid-receptorrelated orphan receptor gamma-t,RORγt)的化合物、药物组合物和治疗与RORγ活性有关的疾病的方法。

视黄酸受体相关孤儿受体(RORs)是在许多疾病中被鉴定为重要病理调节物的核受体(NR)超家族的成员。ROR亚家族由RORα、RORβ和RORγ组成。小鼠和人RORγ基因产生两种同工型γ1和γ2，后者最常见被称作γt。RORγt信号传导通常响应于IL-23/IL-23受体信号传导，是原初CD4+T细胞分化成称为Th17的T-细胞亚群所必需的，所述Th17细胞与传统的Th1和Th2细胞不同，并且支持它们的维持。Th17细胞产生白介素-17A(IL-17)和IL-17F。此外，Th17细胞产生一系列已知驱动炎症应答的其它因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、GM-CSF、CXCL1和CCL20。NK细胞和先天淋巴样细胞例如淋巴组织诱导物(LTi)-样细胞表达IL-23受体和RORγt，并响应于刺激和IL-23产生IL-17。有大量证据表明IL-23响应性RORγt和表达IL-17的细胞与自身免疫性疾病(AI)、炎性疾病和癌症相关。因此，RORγt的靶向抑制对于减少这些疾病的发病可能是重要的。

AI疾病是目前无法治愈的慢性病。AI疾病的治疗典型地包括尝试通过施用抗炎药、止痛药或免疫抑制药来控制疾病过程和减轻症状。令人遗憾地，使用抗炎药和止痛药有时是无效的，并且使用免疫抑制药常导致破坏性的长期副作用。免疫抑制药最显著的副作用是感染的风险增加和癌症的风险较高。

已经鉴定了RORγt的天然和合成配体。在文献中已经报道了RORγt的小分子抑制剂用于AI。参见WO 2015/017335和WO 2014/179564。然而，AI疾病的流行结合当前治疗的无效性或破坏性副作用使得为患者提供更多的治疗选择非常必要。通过靶向于致病性免疫细胞来最大化治疗益处、同时最小化抑制宿主防御的风险，靶向于RORγt比目前的AI疗法可呈现优势。

本发明提供了作为RORγt抑制剂的新化合物。这类新化合物可解决对于有力、有效地治疗眼色素层炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、克隆病、其它炎性肠病、癌症、银屑病和血清阴性脊椎关节病例如轴性脊柱关节炎(axialspondyloarthritis)、强直性脊椎炎和银屑病关节炎的需求。

本发明提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了治疗患者的银屑病的方法，其包括给有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了治疗患者的血清阴性脊椎关节病的方法，其包括给有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在所述实施方案中，血清阴性脊椎关节病是轴性脊椎关节炎、强直性脊椎炎或银屑病关节炎。