[发明专利]制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基-乙酸的工艺

说明书

本发明涉及合成[1‑(4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基‑苄基)‑2‑甲基‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑3‑基]‑乙酸(化合物A)的新工艺和这类工艺所用的中间体。

技术领域

本发明涉及合成1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的新工艺和这类工艺所用的中间体。

发明背景

药物活性化合物1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸(“化合物A”)是Th2淋巴细胞上所表达G蛋白偶联趋化因子受体同源分子(“CRTh2”)的拮抗剂，其用于治疗数种疾病如哮喘和特应性皮肤炎。化合物A具有以下化学结构：

1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸

2011年5月10授权的美国专利号7,666,878提及化合物A、合成化合物A的方法和用化合物A治疗多种疾病的方法，所述专利的内容通过引用全文纳入本文。

尽管已知生成化合物A的方法，本发明首次公开的生成化合物A的方法步骤更少、收率更高且对化合物A的选择性更高。本发明主要通过使用下面更详细描述的移位重排来实现这些特征。上述优势在下列实施例中例示。

发明内容

本发明涉及具有下式的化合物：

2-1-{[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯

此化合物是合成化合物A的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物：

3-[2-({[4-甲磺酰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇

此化合物用作合成式C8化合物和化合物A的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物：

3-溴-N-{[2-甲磺酰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-2-胺

此化合物用于合成式化合物C6和化合物A。

本发明还涉及制备C4的工艺。所述工艺包括使具有下式的化合物：

其中R1选自Br或NH₂，与具有下式的化合物反应：

其中R1选自醛或胺，反应在酸存在下进行，所述酸优选对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸或草酸。当化合物C1的R1是NH2且C2的R1是醛时，形成具有下式的化合物：

3-溴-N-{[2-甲磺酰基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}吡啶-2-胺

然后，化合物C3在溶剂存在下转换成化合物C4，所述溶剂优选是甲苯与甲醇和硼氢化钠(NaBH₄)的混合物。当化合物C1的R1是Br且C2的R1是NH₂时，不需要这类转变，因为未形成化合物C3。

本发明还涉及生成化合物C6的工艺。所述工艺包括在催化剂、1种或多种溶剂、配体和碱存在下使式C4化合物与具有下式的化合物反应：