[发明专利]取代的5;6-二氢-6-苯基苯并[F]异喹啉-2-胺化合物的固体形式

说明书

本申请提供了(R)‑6‑(2‑氟苯基)‑N‑(3‑(2‑(2‑甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)‑5,6‑二氢苯并[h]喹唑啉‑2‑胺二盐酸盐的固体形式，及其制备和使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年12月17日提交的U.S.S.N. 62/268,747的优先权和权益，其内容以其整体通过引用并入本文。

背景

癌症在美国为第二主要的死亡原因，仅次于心脏病。尽管近来在癌症诊断和治疗上取得进步，如果早期发现癌症，外科手术和放射疗法可能是治疗有效的，但是对于转移性疾病，当前的药物疗法主要是减轻并且很少提供长期治愈。即使有新型化学疗法进入市场，仍持续需要有效用于单一疗法或与现有的药剂联用作为一线治疗以及在治疗抗性肿瘤中作为二线治疗和三线治疗的新型药物。

癌细胞被定义为异质性。例如，在单一组织或细胞类型内，多个突变‘机理’可能导致发展癌症。因此，从已在不同个体中起源的相同组织和相同类型的肿瘤取出的癌细胞之间经常存在异质性。与一些癌症关联的经常观察到的突变‘机理’可能在一种组织类型和另一种类型之间不同(例如，导致结肠癌的经常观察到的突变‘机理’可能与导致白血病的经常观察到的‘机理’不同)。因此，通常难以预测特定癌症是否会响应特定的化疗剂。

当调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导通路的组分失调时，会导致细胞增殖障碍和癌症的发展。细胞信号传导蛋白质的突变可引起这样的蛋白质在细胞周期期间以不适当的水平或在不适当的时间表达或激活，这转而可导致不受控的细胞生长或细胞-细胞连接性质的变化。例如，通过突变、基因重排、基因放大和受体与配体二者的过表达使受体酪氨酸激酶失调已涉及癌症的发展和进展。

FGFR2是成纤维细胞生长因子受体家族的成员，其中氨基酸序列在成员之间和整个进化过程中高度保守。FGFR家族成员在其配体亲和性和组织分布上彼此不同。代表性全长蛋白质由三个免疫球蛋白样结构域构成的胞外区、单一疏水跨膜区段和胞质酪氨酸激酶结构域组成。该蛋白质的细胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，建立下游信号，最终影响有丝分裂发生和分化。

FGFR2基因活性(表达)的改变与某些癌症有关。改变的基因表达可以增强几种癌症相关事件，例如细胞增殖、细胞运动和滋养生长肿瘤的新血管的发展。FGFR2基因在某些类型的胃癌中异常活跃(过表达)，并且这种扩增与对标准临床方法的预后和反应更差有关。在前列腺癌患者中也发现FGFR2的异常表达。在美国，超过60％的患有乳腺癌女性也至少携带该基因的单一突变。

因此，需要用于调节FGFR2和治疗增殖障碍(包括癌症)的新化合物和方法。本申请解决了这些需求。

概述

本申请提供下列结构的(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺二盐酸盐(化合物A)的固体形式：

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在一个实施方案中，本申请提供了化合物A的无定形形式。在一个实施方案中，所述无定形形式的特征在于与图1中所列基本上类似的X射线粉末衍射图。在一个实施方案中，所述无定形形式的特征在于约102℃的玻璃化转变温度。在一个实施方案中，所述无定形形式的特征在于具有DSC测量的在约98℃的始点温度（onset）的吸热事件。在一个实施方案中，所述无定形形式的特征在于与图2中所列基本上类似的DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供了化合物A的结晶形式。在一个实施方案中，本申请提供了化合物A的多晶型物。

在一个实施方案中，本申请提供了化合物A的A型多晶型物，其特征在于使用Cu Kα辐射的包含在约12.0、14.8和20.8 °2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一个实施方案中，A型多晶型物的特征在于与图4A、4B或4C中所列基本上类似的X射线粉末衍射图。