[发明专利]一种5‑氰基苯酞的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种药物中间体5-氰基苯酞的合成方法。

背景技术

5-氰基苯酞(5-Cyanophthalide)化学名为：1,3-二氢-1-氧-5-异苯并呋喃腈，是合成抗抑郁药西酞普兰(Citalopram)的关键中间体，在现有国内外的文献报道中，合成方法主要有以下几种：

方法一：以苯二甲酸和多聚甲醛为起始原料在发烟硫酸作用下制得5-羧基苯酞，经氯化亚砜酰氯化，氨水酰胺化和环丁砜脱水等反应而制得。该方法在文献《黑龙江医药》Vol22(4),499-500,2009；《中国医药杂志》Vol36(1),6-8,2005；PCT Int.Appl.，2005111010；PCT Int.Appl.，2001051477等文献中均有论述，其合成工艺大致过程为：

该方法工艺周期长，工艺复杂，后期处理产生大量酸水，废酸气，不环保。

方法二：以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经过硝化、还原、环合、Sandmeyer氰化反应，合成了5-氰基苯酞。该方法在《中国药业》20(17),6-7,2011；《化学与生物工程》23(6),17-18,2006；以及Hung.Pat.Appl.,2003001605等文献中均有论述，其合成工艺大致为：

该方法同样存在工艺周期长，工艺复杂，收率低，后处理复杂的缺点，而且工艺过程涉及剧毒物质氰化钠，不利于工业化大生产。

发明内容

本发明涉及一种5-氰基苯酞的合成方法，工艺路线简单，避免了使用有毒或对空气有污染的原料。

为了实现上述目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

针对现有合成5-氰基苯酞的反应工艺周期长，工艺复杂的缺点，提供了一条简便方法。其反应步骤为：

1)以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(英文名称methyl 4-cyano-2-methylbenzoate)为起始原料，以NBS(N-溴代丁二酰亚胺)为卤代试剂，其中4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯和NBS的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1；在氮气或氩气等惰性气体保护下，溶解在非质子性溶剂中，所述非质子性溶剂优选为四氯化碳、氯仿或苯，溶剂的用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯用量的5-100倍(v/m)；并引发反应，加热至回流反应5-16h，经水洗，饱和食盐水洗，然后经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；

所述引发反应采用紫外光照或偶氮引发剂；所述紫外光照强度为100-300mW/cm²；所述偶氮引发剂采用偶氮二异丁腈(AIBN)或偶氮二异庚腈，用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯质量的0.1-10％，优选为0.5％。

2)上述反应得到的2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯在150-220℃进行加热关环反应0.5-5h，降至室温后经95％乙醇重结晶，无水乙醇或冰醋酸二次重结晶，得到5-氰基苯酞(化合物3)。

本发明的反应过程中，溴代反应是关键步骤，其涉及自由基反应机理。优选的，可将NBS分批加入，在产品纯度及收率方面高于一次性加入NBS；其次，在一次性加入NBS过程中，反应物料的浓度越稀，产品纯度及收率相对越高。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明的5-氰基苯酞的合成方法反应流程短，工艺简单；避免使用发烟硫酸，氯化亚砜等原料，产生的三废少，环境友好；避免使用剧毒的氰化物，生产操作更加安全；为5-氰基苯酞的合成反应提供了一种新思路。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。

实施例1

在500mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳260mL，加入NBS 17.8g(0.1mol)，加热升温至回流同时紫外灯(强度100mW/cm²)照射引发反应后，反应继续回流12h，冷却至室温。100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。