[发明专利]一种多载药点、高载药配基药物偶联物

说明书

本发明公开了一种多载药点、高载药配基药物偶联物，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构，其具备高载量、高药效、低毒、低风险特征，尤其可用于连接低毒性药物分子，从而扩展治疗窗口。进一步的，本发明提供的抗体偶联药物分子，因其多载药点和高载量特征，使得抗体偶联药物可以携带大量低毒性药物分子，不依赖抗体靶向作用和高毒性药物仍达到治疗效果。TM‑{R²‑PEG1‑[R¹‑PEG2‑(R³‑A’‑D)_n]_m}_l(Ⅰ)。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种多载药点、高载药配基药物偶联物及其药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates，ADC)是单克隆抗体(MonoclonalAntibody，mAb)通过连接子与具有生物学活性的小分子药物的偶联产物，利用抗体可特异性识别肿瘤细胞的特性，可“精确”地把小分子药物运送到肿瘤细胞，在提高肿瘤部位药物浓度同时降低了正常组织、器官的药物浓度，达到高效低毒的抗肿瘤效果。美国FDA于2000年批准了首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin尽管该药由于安全隐患等原因在10年后被撤市，但是美国FDA和欧洲药物管理局于2011年批准brentuximab vedotin(SGN-35，)用于治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤，2013年批准trastuzumabemtansine(T-DMI，)用于治疗HER-2阳性乳腺癌，2个ADC均在临床上取得了令人振奋的治疗效果。目前，在临床研究阶段的ADCs达50多种，ADCs已成为一类重要的新型抗肿瘤药物。

尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功，技术上仍然有待进一步优化。ADC中偶联剂大多是短链的刚性疏水分子，这对于药物本身的水溶性与免疫原性也存在一定的影响。另外，ADC中大多数药物都是疏水性的，这样将疏水性药物与抗体连接后，可能会产生因聚集而产生的问题。聚集体不溶解，进而影响抗体载药量。有研究表明ADC聚集体在肝脏蓄积，引发肝毒性(Jarvis L M,Jarvis L M.Rethinking Antibody-Drug Conjugates[J].Chem.eng.news,2013,90(25).)。最后，生物制品的蛋白聚集一般会引发免疫原性(Joubert M K,Hokom M,Eakin C,et al.Highly Aggregated Antibody TherapeuticsCan Enhance the in Vitro Innate and Late-stage T-cell Immune Responses[J].Journal of Biological Chemistry,2012,287(30):25266-25279.)。

专利文献CN201510160703.5公开了一种抗体偶联药物，所述抗体偶联药物由异端双官能团聚乙二醇共价偶联药物分子和Fab，片段得到，虽然上述抗体偶联物载药点确定、载药比明确，但载药点较少，不利于提高整个偶联物的载药量。

发明内容

本发明的发明人通过在配基药物偶联物中使用PEG连接子，能够达到掩盖药物或偶联剂的疏水性，避免偶联物聚集沉淀，且载药点多，从而使得偶联物可以携带更多的药物，并保持与低药物载量偶联物一致的药代动力学等其它特征。此外，因配基优选抗体类分子，与长效PEG-Drug比较，配基药物偶联物半衰期明显优于PEG-Drug，提供了另一种长效载体选择。

本发明一方面提供了一种配基药物偶联物，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构：

TM-{R²-PEG1-[R¹-PEG2-(R³-A’-D)_n]_m}_l

(Ⅰ)

其中，

TM为配基单元；