[发明专利]一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，该类化合物结构简单，合成方法简便，在活性测试中，部分化合物表现出一定的抗Kv1.5生物活性和选择性，其中化合物T16在100μM水平表现出较高的抑制率(IR＝70.8％)，化合物T5在100μM水平也表现出一定的抑制活性(IR＝57.5％)。同时化合物对Kv1.5通道还表现出一定的靶标选择性。本发明还提供了3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法及其制备治疗心房颤动的药物设计与开发中的应用。

技术领域

本发明属于新药候选化合物的研发领域，涉及一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

心房颤动是一种最为常见的心律失常性疾病，目前尽管已有许多药物可以治疗心房颤动，如多非利特、胺碘酮、索他洛尔、普罗帕酮、氟卡尼等。理想的治疗心房颤动的药物应具有高度心房肌细胞选择性，可终止或延缓心房颤动发生，而没有延长Q-T间期或负性肌力的作用，从而具有更为安全的有效性。Kv1.5钾离子通道是一种电压门控钾离子通道，目前被认为是设计心房高度选择性治疗心房颤动的安全有效的理想药物作用靶点。临床及动物研究证实，Kv1.5钾通道是心房电重构的基础，其阻滞剂可选择性延长心房有效不应期而终止心房颤动。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其具有抗Kv1.5的生物活性，且对许多靶点表现出选择性。

本发明的目的还在于提供所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法和应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其具有如下结构：

其中，R¹为甲基或卤素；R²为氢，氯或氟，n＝2或3。

优选地，R¹为甲基，氟，氯或溴。

优选地，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：

所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，包括步骤：

5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺在酸性条件下反应，反应结束后抽滤得产品；

其中，5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺的摩尔比为1：(0.9～1.1)；

其中，溶剂为醇和酸的混合物；

其中，反应温度为70～90℃，反应时间为5～15小时。

优选地，所述溶剂为乙醇和醋酸的混合物。

进一步优选地，醋酸在溶剂中的体积分数为0.5％～1.0％。

优选地，反应温度为75～79℃，反应时间为8～11小时。

优选地，5-取代靛红类化合物的制备方法包括如下步骤：

1)4-取代N-羟肟基乙酰苯胺的制备：向水合氯醛水溶液中依次加入硫酸钠、取代苯胺、无机酸溶液、盐酸羟氨，反应混合物在50～75℃加热反应1～3小时，趁热过滤得4-取代N-羟肟基乙酰苯胺；其中，按照摩尔比，水合氯醛：取代苯胺：盐酸羟氨＝1：(0.8～1.1)：(2.5～4.0)；

2)5-取代靛红类化合物的制备：向浓硫酸中加入4-取代N-羟肟基乙酰苯胺，反应完成后，后处理得5-取代靛红类化合物。

进一个优选地，在步骤2)中，所述的后处理包括：

2-1)向反应混合物中加入碎冰，抽滤后得固体；