[发明专利]氘代3-(4;5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一类氘代3‑(4,5‑取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用，其为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物或其盐可通过某些突变形式的表皮生长因子受体而用于疾病或病况的治疗或预防，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR、Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其在 制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在传统的癌症治疗过程中，化疗为主要的治疗手段；化疗药物非特异性地阻断细胞分裂 从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长，带来许 多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃治疗，再加上化疗药 物的耐药性，使非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副 作用，并没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也 只有25％左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20％。

在50％-80％的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用 于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体 (MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙、埃罗替尼、拉帕替尼等，它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，提高了非小细胞肺癌患者五年的生存率。同时，与化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治疗时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现耐药性。研究认为EGFR基因T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例数据显示，大约有50％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研究证实，由于EGFR基因T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲硫氨酸，从而造成了空间位阻阻碍 了抑制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研究显示T790M位点的 突变不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加， 使得抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了(抑制剂与ATP是竞争性结合)。第二代 抑制剂如阿法替尼、Dacomitinib，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以 辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少。但这些分子对EGFR的T790M突变体的 选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达 到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。

总之，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床需求，而且现有的药物多 是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择 性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，临床上迫切需要新类型，尤其是新颖骨架的化 合物来解决耐药性、选择性差等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一类氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明的氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物为具有式(I)结构的化合物或其药学上 可接受的盐，

其中，R₁,R₂选自-CH₃或-CD₃，R₃及R₄选自-CH₃、CD₃或H，且R₁,R₂,R₃及R₄至少一个 为-CD₃。