[发明专利]一种1/2水头孢拉定化合物

说明书

本发明公开了一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在7.25±0.2°，10.98±0.2°，14.53±0.2°，16.28±0.2°，17.80±0.2°，19.38±0.2°，20.21±0.2°，22.06±0.2°，22.90±0.2°处有特征峰。将头孢拉定粗品溶于水，经活性炭吸附，加入溶析剂，析晶，得到头孢拉定晶体；将晶体溶于水和甲醇的混合溶液中，加入晶种，析晶，得到1/2水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/2水头孢拉定化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法。

背景技术

头孢拉定(Cefradine)属于第一代头孢菌素，化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己二烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：

头孢拉定为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，并于20世纪70年代进入医药市场。头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。

目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等问题。而这些问题主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。

为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定显得尤为重要。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/2摩尔水，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₄S·1/2H₂O，分子量：358.40，结构式如(I)所示：

本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：

将头孢拉定粗品溶于水中，水浴控温，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；用酸调节滤液的pH值；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤，用乙醇洗涤滤饼；将滤饼溶于水和甲醇的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶，过滤；过滤物用乙醇洗涤，干燥，得1/2水头孢拉定化合物。

上述所述的制备方法，其所述各步反应搅拌速度为100～500r/min；优选200～300r/min。

上述所述的制备方法，其所述水浴温度为20～50℃；优选30～40℃。

上述所述的制备方法，其所述酸为无机酸；优选盐酸或硫酸。

上述所述的制备方法，其所述用酸调节的滤液pH值为5～7；优选6.0～6.5。

上述所述的制备方法，其所述溶析剂为卤代烃；优选二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。

上述所述的制备方法，其所述水和甲醇的体积比为(4～10)：1；优选6：1。