[发明专利]一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在5.50±0.2°，7.21±0.2°，14.49±0.2°，15.69±0.2°，16.24±0.2°，16.66±0.2°，20.16±0.2°，22.04±0.2°处有特征峰。先分别合成7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐，然后将7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐反应，得到1/5水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/5水头孢拉定化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

头孢拉定(Cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：

头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。

目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在引湿性强、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢拉定。

天津大学王静康教授等人的“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/5水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/5摩尔水，分子式：C₁₆H₁₉N₃O₄S·1/5H₂O，分子量：353.0，结构式如(I)所示：

本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：

(1)向反应器1中加入二氯甲烷和7-ADCA，冷却。向其中滴加四甲基胍，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；

(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐、二氯甲烷、二甲基乙酰胺加至反应器2中，降温，加入2,6-二甲基吡啶，二次降温，加入特戊酰氯，反应，得混合酸酐；

(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，反应；加入二乙胺，继续反应；将反应液冷却，加入去离子水和浓盐酸，静置，取水相，向其中加入活性炭和硅藻土，搅拌、脱色，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值；冷却，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，真空干燥，得1/5水头孢拉定化合物。

上述所述的制备方法，其各步反应搅拌速度为200～600r/min；优选300～400r/min。