[发明专利]一种ABT-199中间体的制备方法

权利要求书

1.一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，

其特征在于，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，

经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体；

该方法包括如下步骤：

S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：

与式Ⅱ的试剂，反应温度为100至130℃条件下，

进行缩合反应得式Ⅲ的化合物

S2、式Ⅲ的化合物，在催化剂氧化铈作用下，反应温度为120至240℃条件下，进行消除反应得式Ⅳ的化合物：

S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂

在三氟化硼乙醚中反应温度在0至30℃条件下，进行加成反应得式Ⅵ的化合物

S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物

在加入对甲苯磺酸、反应温度在80至110℃条件下，经环合反应得式Ⅷ的化合物

S5、将式Ⅷ的化合物，在加入三氯化铝、反应温度在100至130℃条件下，去保护得式Ⅸ的化合物

S6、将式Ⅸ的化合物，在加入30-98wt％硫酸、反应温度在80至100℃的条件下，水解脱羧后得式Ⅹ的化合物

S7、将式Ⅹ的化合物，采用浓硫酸催化剂，进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物

其中，R₁是甲基；R₂是乙基，R₃选自H、C1-C4的烷基中的任一种；R₄选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种。

2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：所述的R₁为甲基，R₂、R₃为乙基，R₄为卤素Br。

3.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的消除反应中，催化剂为氧化铈，氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量，反应温度为120至240℃。

5.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的加成反应，在加入三氟化硼乙醚的条件下进行，式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量，反应温度在0至30℃。

6.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4的环合反应，在加入对甲苯磺酸的条件下进行，式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2，对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量，反应温度在80至110℃。

7.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S5的去保护反应，在加入三氯化铝的条件下进行，式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5，反应温度在100至130℃。

8.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S6的水解脱羧过程，在加入硫酸的条件下进行，所述硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10：1至20：1，硫酸的浓度为30-98wt％，反应温度在80至100℃。

9.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S7的酯化反应，采用浓硫酸催化剂，式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。