[发明专利]一种ABT-199中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4‑氟水杨酸甲酯作为原料，经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，最终得到式Ⅺ的ABT‑199中间体。本发明方法原料便宜易得，反应条件温和，无选择性问题，收率较高，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。

背景技术

ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。

FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。

现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/71336 A1，WO2014/165044A1，CN106565706 A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。

专利WO2012/71336 A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：

方案1

但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。

专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：

方案2

但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。

该关键中间体结构式如下：

为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：

一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，

该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，

经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，

最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。

优选的，该方法包括如下步骤：