[发明专利]一种(S)‑3‑N,N‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种度洛西汀中间体的制备方法，特别地涉及一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂，商品名欣百达，临床上用于治疗抑郁症、压力性尿失禁、抑郁症伴发慢性疼痛、糖尿病周围神经病性疼痛。

(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是度洛西汀的关键中间体，其结构如下：

文献报道的该中间体的主要制备方法为：

以2-乙酰噻吩为原料，与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐经Mannich反应生成3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，然后经过硼氢化钠还原，手性酸拆分得到(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（式I）（CN200380109793.0，CN200810107261.8）；或者采用手性金属催化剂进行不对称氢化还原合成化合物(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（CN200810072429.6，CN200710028364.0）；又或者采用羰基还原生物酶进行不对称还原得到目标产物（CN201610382975.4）。

虽然该中间体的合成方法已经非常成熟，产业化生产也很稳定，但是上述方法中所需的多聚甲醛和二甲胺盐酸盐的用量较大，且无法回收利用，环保压力较大。

本发明公开了一种新的工艺路线，该方法可以制备度洛西汀中间体(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，反应收率高，成本低，三废少，竞争力强。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、三废少的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

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所述的一种如式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

其中，R₁和R₂可分别为C1~C4的烷基、C3~C6的环烷基、苄基或取代的苄基或芳香环、含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环或者含有0~3个选自N、O和S杂原子的5~15元芳香杂环，或者R₁=R₂为含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环，其中的芳香环可随意被下列0~3个取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、腈基。

步骤一：以式（II）所示的2-乙酰噻吩为原料，加入有机碱催化剂和有机溶剂A，再将该混合物加入至含有双（三氯甲基）碳酸酯（III）和N,N-二取代甲酰胺化合物（IV）的有机溶剂B中，升高温度，在40~100℃下进行反应，生成式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；

步骤二：式（V）所示的化合物在氢化铝锂催化下，在四氢呋喃中氢化得到式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

步骤三：式（VI）所示的化合物经过S-扁桃酸拆分得到式（I）所示的目标产物(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；

步骤四：粗品在乙酸乙酯中重结晶得到纯品产物。

所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾。