[发明专利]中空纤维交换器及中空纤维交换式培养系统

说明书

技术领域

本发明属于细胞培养领域，具体涉及中空纤维交换器及中空纤维交换式培养系统。

背景技术

生物治疗技术是一项在上世纪末新兴的分子及细胞生物学技术，其应用于生物免疫治疗具有很好的效果及应用前景。近年来，随着生物免疫疗法相关技术内容的快速拓展，其中将免疫细胞用于治疗的部分技术开始逐步地实用化，美国、欧洲、日本等国家的已有部分细胞治疗产品成功地通过药品批准正式进入临床使用。生物免疫疗法是从患者体内包括血液中收集并提取的免疫细胞，经过特异性抗原负载或转基因技术改造、体外扩增培养后，回输入患者本人的体内，通过大幅增强肿瘤识别及杀伤功能来抵抗肿瘤的治疗方法。据目前研究表明，生物免疫疗法要实现一定的治疗效果，其治疗疗程中需要回输一定量的细胞，但现有技术扩增培养免疫细胞需要投入大量的人力与时间，且对操作环境及操作人员熟练程度有着较高要求。

细胞大规模培养技术是指在细胞生物反应器或细胞培养工厂中通过人工提供细胞培养扩增的载体及其成长环境条件，从而进行高密度大规模培养细胞用于生产生物制品的技术。该技术现已广泛应用于细胞学、遗传学、免疫学、实验及临床医学等多领域。其原理在于提供给细胞大规模体外培养扩增的必需条件，包括细胞成长的空间条件、液体条件、气体条件、温度条件和洁净条件，具体为特定的细胞培养容器、基础细胞培养液和细胞生长因子、特定的气体浓度、培养液pH值和环境温度等条件。

目前细胞培养法可分为静态培养和动态培养。传统静态细胞培养一般采用细胞培养皿、细胞培养瓶或多孔培养板等在无菌培养室或培养箱中进行培养。静态培养因细胞生长代谢废物易积累，难以实现高密度细胞培养，小规模培养容器由于空间限制只能满足于小规模低密度的细胞培养。而动态细胞培养可在培养容器内更换基础培养液及添加细胞生长因子等，主要采用摇瓶、细胞培养罐或中空纤维等在无菌的环境下进行培养，动态细胞培养多应用于工程细胞株规模化生产以获取其表达的抗体或其他重组蛋白，其培养方式与临床级别的细胞需求仍有较大差距，比如摇瓶培养具有较广的容器开口，普通细胞罐培养则需要在每次生产之前对管路进行清洗和灭菌，存在较高的交差污染风险，再者此类动态培养方式较适用于耐受高速摇床及搅拌桨的工程细胞株，对于原代细胞则要求更为温和的培养条件，与工程细胞株收集表达产物舍弃细胞不同，免疫细胞培养收集细胞为终产品，因此需要细胞始终处于最佳状态。

目前免疫细胞类型可根据细胞生长培养的方式条件分为悬浮细胞培养和贴壁细胞培养两种。现有中空纤维培养系统往往针对某种类型细胞专门整体化设计，其应用范围很窄，通用性不强，且在培养方式上有诸多限制，细胞培养量上无法进一步提升规模，因此市面上适用于免疫细胞培养的培养系统并不多见。而随着国家对免疫细胞治疗监管的规范化势必对自动化封闭式的免疫细胞培养系统提出了更高的要求。

CN100337698C涉及一种离体式人工肝细胞支持装置，该支持装置专用于血液的特异性解毒代谢与生物作用，该支持装置包括培养液循环流动机构和患者血浆循环流动机构两部分，装置将少量正常人血浆在离开人体的情况下，通过反应器中高活性肝细胞对患者血浆进行解毒与净化。但由于其生物支持装置设计仅仅是保证高活性肝细胞对于血液的解毒与净化作用，且其流路设计对于大规模肝细胞在工作时代谢产生的废物交换不完全，大大影响其肝细胞的活性，该装置不能直接适用于大规模高密度的细胞培养。

CN158703A涉及一种微型细胞中空纤维反应器，该装置是将细胞用胶原凝胶包埋在中空纤维丝内，再将纤维丝放入由透气硅胶材料制成的硅胶管中，两端由透气硅胶塞封死。该装置借助纤维丝的传氧和传质能力，能够将细胞培养至一定的规模，对于药物的研究具有良好的意义。该装置仅适用于小规模的细胞培养，对于大规模高密度的细胞培养难以满足其要求。

CN104321419A涉及一种细胞培养系统和培养方法，该系统是由细胞培养槽、成分调整液存储槽、培养液成分调整部件、灌注部件和其相关连接管路组成。系统通过灌注部件将成分调整液存储槽中的培养液输送至细胞培养槽中进行培养液交换。该系统在考虑到细胞大规模高密度培养时其培养液的重要性，着重设计了培养液的输送和置换方式，但系统中未对细胞培养的类型进行区分设计，且培养时气体交换等其他部分条件并未提及。