[发明专利]一种阳离子聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种阳离子聚合物及其制备方法和应用。本发明提供一种阳离子聚合物，所述阳离子聚合物含有式I所述的结构，式I中，R₁为碳原子数为5～40的叔胺或季铵基团，R₂为氢原子或R₁；0≤m156，0n≤156；/表示式I所示结构中赖氨酸与赖氨基酸衍生物为嵌段共聚或无规共聚。本发明提供的阳离子聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性能，且降解产物为天然氨基酸，具有非常好的生物安全性；另外，本发明提供的阳离子聚合物具有多层次多级支化胺结构，具有可控的质子缓冲能力，从而易于对聚合物的膜穿透性、转染能力、细胞相互作用进行调控。

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种阳离子聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

近几十年来，聚合物纳米材料由于其在药物传递、基因转染和抗感染等领域的应用前景得到了广泛而深入的研究。然而，由于人体内复杂的生理环境，聚合物纳米材料难以跨越多重生理屏障和细胞屏障而到达作用靶点。由于所有生物体的细胞膜表面都带负电荷(T.Yeung,et al.,Science,2008,319,210-213)，研究者们发现到带有阳离子的纳米粒子能够与带负电荷的细胞表面通过静电相互作用相结合，并有效刺穿细胞膜(A.Verma,etal.,Small,2010,6,12-21；Y.Obata,et al.,Journal of Controlled Release,2010,142,267-276)。例如，近十年来陆续发现的细胞穿透肽或细胞膜融合肽均为带有正电荷的天然多肽，能够以非受体依赖的非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞，并且不受细胞类型的限制，在细胞生物学、基因治疗及药物学领域具有很高的研究价值和应用前景(G.L.Bidwell III,et al.,Journal of Controlled Release,2009,135,2-10)。对于合成材料，阳离子型脂质体和树状大分子已经被用来运输药物进入细胞。其中两亲性阳离子聚合物能自组装形成带有正电荷的纳米粒子，不仅可以浓缩DNA，还能与带负电的细胞膜相互作用，提高纳米粒子的细胞内在化能力(M.Ding,et al.,Biomacromolecules,2014,15,2896-2906；M.Ding,et al.,Biomaterials,2011,32,9515-9524；K.Saha,et al.,Small,2013,9,300-305)，因而在抗肿瘤药物传输、基因转染和抗菌等领域引起了广泛的关注。

此外，基于生物体内正常组织和病灶区域以及不同细胞器中具有不同的pH值的特点(N.Rapoport,Progress in Polymer Science,2007,32,962-990)，具有质子缓冲能力的阳离子聚合物一方面能在病理环境下特异性增加表面电荷，提高细胞相互作用的靶向性，另一方面能够发挥类似“质子海绵”的作用来破坏内涵体膜，从而帮助纳米载体实现内涵体逃逸和向特定细胞器的传输，提高转染效率和疗效(W.Gu,et al.,Biomacromolecules,2013,14,3386-3389)。目前广泛研究的具有质子化能力的阳离子聚合物，如聚乙烯亚胺(PEI)(J.Liu,et al.,Bioconjugate Chemistry,2010,21,1827-1835；CN104419004A)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)(S.Lin,et al.,Biomacromolecules,2007,9,109-115；CN104861098A)和聚酰胺胺树状大分子(PAMAM)(R.Esfand,et al.DrugDiscovery Today,2001,6,427-436；CN103435815A)等，由于较强的DNA结合能力和一定的膜穿透性已经广泛应用于药物和基因传输。然而，这些阳离子聚合物材料大多数缺乏降解性能，不仅造成药物和基因的释放困难，并且可能导致对生物体的毒性。聚赖氨酸作为一种阳离子多肽，具有良好的生物相容性、优异的生物可降解性能和独特的高级构象，但其侧链阳离子基团主要为一级胺结构，质子化缓冲能力不够高，导致入胞效率相对较低，缺乏内体破坏能力，并且转染活性比支化PEI低一个数量级，限制了其应用。

发明内容