[发明专利]一种无定型葡萄糖醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种一种无定型(1S)‑1,5‑脱水‑1‑[4‑氯‑3‑[(4‑乙氧基苯基)甲基]苯基]‑D‑葡萄糖醇的合成方法，其反应式如下：本制备工艺反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产；产物总收率较高，43～53％，易得到药用级的无定型6。

技术领域

本发明涉及一种药用级化合物的合成方法，具体涉及一种无定型(1S)-1,5-脱水-1-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(达格列净)的合成方法。

背景技术

在美国糖尿病是致死排名前十的疾病之一。约2500万人患有糖尿病，并且这一数字由于老龄化及肥胖症的影响在逐渐增大。目前全球约有3.82亿人患有糖尿病，有数据表明，到2035年，这一数字将有望变为5.92亿人，约占全世界总人口的10％。

2型钠-葡萄糖协同运转蛋白2(SGLT2)是治疗糖尿病的一个新靶点，其由672个氨基酸组成的。SGLT2分布在肾脏，是控制吸收原尿中的葡萄糖的主要蛋白，并将其返回到血液中。因此，抑制SGLT2的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度。

达格列净(Dapagliflozin，DGZ)，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为461432-26-8，化学结构式见式1。目前，其药用晶型为达格列净S-1,2-丙二醇一水合物，是由百时美施贵宝公司(BMS)和阿斯利康公司(AstraZeneca)联合开发，2012年11月获欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是首个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。通过抑制在肾脏的SGLT2通道，减少肾小管血糖重吸收，使葡萄糖经尿液排出，达到降低血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的目的。SGLT2抑制剂不依赖于胰岛素，因此可以应用于糖尿病的任何阶段，在新发生糖尿病患者和使用胰岛素的患者中都有相同的降糖效果。美国FDA于2014年1月批准将其用于2型糖尿病的治疗，商品名为Farxiga。

DGZ具有稳定、可逆、高度选择性的特点。相对于小肠中葡萄糖重吸收的转运蛋白SGLT1，DGZ对SGLT2的选择性远高于DGZ对SGLT1的选择性，前者是后者的1000～3000倍。基于SGLT2主要在肾脏中发挥作用，在其它器官中并未有发现葡萄糖或其它碳水化合物发生转运或重吸收，因此DGZ降低了对其它器官的副作用。TGZ还可以改善体内血红蛋白(HbA1c)的含量。尿中的葡萄糖排泄量主要取决于在肾脏中被滤过的葡萄糖量。被滤过的葡萄糖量取决于是由血浆中的葡萄糖量和肾小球的滤过效应。因此，DGZ的降糖效果取决于患者的基础血糖和肾脏功能，不依赖于患者的β细胞功能和对胰岛素的敏感性，从而，降低了患者产生低血糖的风险。此外，DGZ对钠葡萄糖在近曲小管中的转运产生抑制，因此，DGZ具有轻度利尿作用，更适用于2型糖尿病的治疗。

对于达格列净6的合成工艺，在现有技术中，如下反应式1所示，可由不同的起始原料经过缩合反应得到化合物3，化合物3经还原反应得到4，再将化合物4进行羟基保护，经乙醇重结晶后得到化合物5-2，化合物5-2碱水解后，经游离分散得到目标化合物6。由于在其工艺中会产生如化学式2所示的杂质5-2、6-1、6-2、6-3及6-4，这些杂质又很难完全去除，加之目前的药用晶型为达格列净S-1,2-丙二醇一水合物。因此，在现有技术中获得的达格列净6，通常是作为一种中间体使用，其质量很难达到药用标准。

反应式1

化学式2