[发明专利]一种叶酸受体介导、光激发光敏药物偶联物及其制备方法

说明书

本发明属于高分子药物技术领域，具体涉及一种叶酸受体介导、光激发光敏药物偶联物及其制备方法。首先将叶酸与氨基聚乙二醇进行酰胺化反应，然后与血卟啉HPD进行酰胺化反应，获得具有叶酸受体靶向光激发血卟啉基团的聚乙二醇柔性链偶联。本发明制备所得的偶联物，能够通过叶酸受体介导靶向肿瘤细胞，经过内吞进入细胞，加快血卟啉肿瘤细胞内的积蓄，经特定波长紫光或红光照射，可以进行精准诊断和治疗；同时本发明为制备靶向血卟啉荧光分子药物偶联物提供了一种简单而有效的途径。

技术领域

本发明属于高分子药物技术领域，具体涉及一种叶酸受体介导，光激发光敏 药物偶联物及其制备方法。

背景技术

光激发的血卟啉光敏药物是癌症诊断和治疗的一类新药，通过紫光照射可激 发荧光，通过荧光检测，可以用癌症早期诊断。它也可以通过光动力学疗法对癌 症进行治疗，且其治疗优于传统的手术、放疗和化疗三大治疗肿瘤手段许多，它 对癌组织都具有非常强的选择性，对正常组织的损伤很小。原因是这种血卟啉药 物注入体内1h后，各组织中放射性含量达高峰，组织分布顺序为肺＞肝＞肾＞血＞ 胃＞肠＞脾＞心＞肌肉＞胸腺＞脑＞骨，肿瘤中的含量为以上12种组织中的第89位； 到72h，肿瘤组织的含量上升到第5位。注射本品5h后，总排泄量占注射量的 73.29％，d 11为91％。由此见可，这药物注入人体后到达肿瘤中不是最高的， 通过72h的代谢排泄后，由于肿瘤组织对血卟啉光敏药物亲合力高，有潴留作用， 才能形成肿瘤的贮存高于周边正常组织，在诊断和治疗中才能起到选择性治疗作 用，而在这光敏药物在形成肿瘤组织浓度比正常组织高，是经过48h＝72h的漫长 的排泄过程，在这过程中正常组织的药物含量是非常高，对人体产生光毒性自然 是大的，为此通过接受治疗患者要在暗室中避光一个月时间，极其不方便。

本发明就针对这类药物在癌症诊断和治疗所存在问题，采用受体靶向策略， 发明出一种能快速在特定肿瘤组织中达到有效光敏药物诊断及治疗浓度的受体 靶向新型偶联物，将把光激发的光敏药物与叶酸受体偶联，一旦注入人体内，就 能与FR特异性结合，选择性浓集于FR表达丰富的组织，通常来说许多恶性肿瘤 都存在FR丰富表达。在这FR在靶组织和非靶组织分布的显著性差异，FR介导 的偶联物可获得靶组织与正常组织高对比度的浓度差异，故能对病变进行诊断、 定位及治疗效。由此看来本发明的受体靶向新型偶联物能为改变以往在癌症诊断 和治疗中所使用血卟啉类光敏药物，利用效率不高，有80％没能利用以上排泄 体外的缺陷，药物能高效快速投放在肿瘤中，正常组织残留小，光毒副作用小，在治疗时中也无需暗室进行避光。因此这种叶酸受体介导靶向、光(紫光、红双 光子)激发的光敏药物偶联物，在临床应用中将会具有广泛发展前景。

目前尚未见到此类叶酸受体介导靶向光敏药物偶联物的文献报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种叶酸受体介导靶向、光(紫光、红光)激发的 光敏药物偶联物。

本发明的另一个目的是提供所述偶联物的制备方法。

本发明的目的通过一下技术方案来予以实现：

提供一种叶酸受体介导、光激发的光敏药物偶联物，其结构通式：

其中：FA为叶酸，PEG为分子量范围500～5000Da的聚乙二醇。

所述一种叶酸受体介导、光激发光敏药物偶联物的制备步骤：

(1)将叶酸与双端氨基聚乙二醇反应，得到叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇；

(2)将叶酸功能化的单端氨基聚乙二醇与反应得到主链末端含有血卟啉的聚乙二醇；