[发明专利]星形聚合物药物载体及其制备方法

说明书

本发明提供星形聚合物药物载体及其制备方法，该载体是一种两亲性星形聚合物材料。首先，以星形多臂聚乙二醇为原料，通过酯化反应和原子转移自由基聚合(ATRP)合成了星形多臂的聚乙二醇‑聚2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(PEG‑PMPC)化合物，此化合物具有较好的亲水性，然后引入疏水段聚丙烯酸酯类化合物，形成具有负载疏水性药物的药物载体。本发明聚合物可以作为药物载体，在水中通过自组装形成载药的胶束，应用于肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及控释药物载体的制备技术领域，更具体地说涉及一种星形聚合物药物载体及其制备方法。

背景技术

嵌段共聚物在药物载体，荧光/核磁成像领域具有广泛的应用。两亲性嵌段共聚物可以在水中进行自组装，形成纳米级别的胶束，引起了广泛的关注。PEG和PMPC是两亲聚合物中常用的亲水段，在配合疏水段形成的以疏水段为核，以亲水段为壳的核壳结构胶束中，PEG和PMPC以其较强的亲水性，阻止血液中的蛋白对胶束的吸附，从而降低调理作用，减少巨噬细胞对胶束的吞噬进而延长在血液中的循环时间。

尽管PEG在两亲性嵌段共聚物中应用广泛，但其也存在许多劣势，比如，PEG做成的胶束不够稳定，容易引起免疫反应等，而两性离子聚合物PMPC(聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)则可以有效的避免这些问题，形成具有稳定的，具有生物相容性的胶束结构。由于星形聚合物具有其独特优势，而PEG已经具有商业化的n-arm-PEG-OH的产品(即多臂的PEG，n为多臂的数量)，因而通过以n-arm-PEG-OH为原料，可简单的制备出星形聚合物，我们通过将PMPC连接在n-arm-PEG-OH上，得到n-arm-PEG-PMPC嵌段共聚物，具有良好的生物相容性。

PEG-PMPC由于其强亲水性，并不具备形成胶束的能力，从而难以负载常见的疏水性药物(比如阿霉素等)，而此聚合物也没有活性很高的官能团用于前药(prodrug)的合成。但是，因而，我们涉及的这个体系是对n-arm-PEG-PMPC进行改性，即在n-arm-PEG-PMPC的基础上，添加疏水段丙烯酸酯类化合物，赋予药物载体两亲性的特点，从而具有载药能力，使其优良的性能得以应用。

发明内容

本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种星形聚合物药物载体的制备方法，该方法可以精准控制材料的结构、分子量分布及链段长度，从而赋予药物载体两亲性。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

星形聚合物药物载体及其制备方法，按照下述步骤进行：

步骤1，大分子引发剂n-arm-PEG-Br的制备

将n-arm-PEG-OH溶于二氯甲烷中，向其中依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)，在冰浴及无氧保护条件下采用恒压滴液漏斗缓慢滴加2-溴异丁酰溴(BIBB)至上述溶液，滴加完成后，在室温条件20-25℃下反应24-36h后，除去二氯甲烷后并将产物溶于水中，透析、冻干后，得到n-arm-PEG-Br；

步骤2，n-arm-PEG-PMPC嵌段共聚物的制备

在无氧环境下，将催化剂、n-arm-PEG-Br、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)以及甲醇加入至上述溶液，冷冻、抽真空、通保护气和解冻后，在室温条件20-25℃下反应24-36h后，再向反应体系中加入甲醇后，将反应后的溶液取出，透析、冻干后，获得n-arm-PEG-PMPC-Br；

步骤3，星形聚合物药物载体的制备

在无氧环境下，将催化剂、n-arm-PEG-PMPC-Br、丙烯酸酯类单体以及甲醇加入至上述溶液，冷冻、抽真空、通保护气和解冻后，在30-60℃的恒温水浴中反应24-36h后，再向反应体系中加入甲醇和四氢呋喃，将反应后的溶液取出，透析、冻干后，即可得到星形聚合物药物载体。

使用惰性保护气体为反应体系提供无氧条件，如氮气、氦气或者氩气。