[发明专利]水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物、其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明介绍了一类水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物、以及其合成方法；本发明还涉及该类水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用的医学方面生物活性的应用。

背景技术

自然界和生物体中存在着许多的卟啉类化合物，它们对氧的传递、储存、活化及光合作用等生命过程发挥着至关重要的作用。近年来，在研发抗病毒试剂、DNA/RNA选择性切割试剂、端链酶抑制剂及研究DNA足迹法、超螺旋DNA、DNA/RNA稳定杂交等领域中，卟啉类化合物与DNA相互作用的研究已成为热点。研究表明，卟啉类化合物通过与DNA相互作用插入到DNA碱基对之间，以不同的作用机制促使DNA断裂，具有良好的DNA光断裂特性。此外，金属卟啉也具有切割DNA和核酸酶的活性。由此可见，通过研究卟啉类化合物与DNA的作用模式，有助于研究卟啉类化合物在医学方面的应用。

水溶性阳离子卟啉被认为是具有“双重作用”的化合物，其原因在于水溶性阳离子卟啉化合物一方面能与带有负电荷的水溶性DNA稳定结合，另一方面可利用其光活性裂解DNA。另外，水溶性阳离子卟啉化合物也应用于PDT、癌症检测、人造核酸酶、抑制病毒等领域，因此水溶性阳离子卟啉与DNA的相互作用成为近年来的研究热点。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一类水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物、以及其合成方法；本发明还涉及该类水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用的医学方面生物活性的应用。

本发明的第一个目的是提供水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物，结构式如下：

本发明的第二个目的是提供上述水溶性含溴铜卟啉及其溴取代衍生物的合成方法，所述水溶性含溴铜卟啉CuP-1的合成方法包括以下步骤：

(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对溴)苯基-卟啉的合成

以对溴苯甲醛、4-吡啶甲醛和新蒸吡咯为原料，进行回流反应，反应结束后，去除丙酸，得到深紫色的粗产物；将深紫色的粗产物进行提纯，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对溴)苯基-卟啉；

作为优选，所述提纯的具体方法为：将深紫色粗产物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠中和，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩；然后用硅胶作固定相，二氯甲烷和石油醚混合液作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液做洗脱剂，进行柱层析分离纯化，收集第5色带，减压旋蒸，真空干燥，即得紫色目标产物5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对溴)苯基-卟啉；

(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-对溴)苯基-卟啉的合成

以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对溴)苯基-卟啉和碘甲烷为原料，无水DMF为溶剂，在惰性气体和避光条件下，进行甲基化反应，反应完毕后将产物沉淀，过滤、洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-对溴)苯基-卟啉；

(3)水溶性含溴铜卟啉CuP-1的合成

将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-对溴)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有氯化铜的无水甲醇溶液，进行反应，反应完毕，去除甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到目标产物水溶性含溴铜卟啉CuP-1。

作为优选方案，步骤(1)中，所述对溴苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯的摩尔比为1：3：4；三者反应时所用溶剂为丙酸，反应温度为130-145℃，反应时间为2h。该温度范围内反应条件最佳，产率最高。

三者以任意摩尔比混合都能制备得到产物，但是以上述摩尔比投料时，原料能够充分反应。

作为优选方案，步骤(2)中，所述碘甲烷为过量加入，优选加入的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对溴)苯基-卟啉的摩尔量的8倍。

作为优选方案，步骤(3)中，所述无水氯化铜的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-对溴)苯基-卟啉摩尔量的4倍。

作为进一步优选方案，包括以下步骤：

(1)应用权利要求2-5任一项中所述的合成方法合成水溶性含溴铜卟啉CuP-1；

(2)水溶性铜卟啉溴取代衍生物CuP-2的合成