[发明专利]磷脂酰肌醇3-激酶γ的新颖抑制剂

说明书

披露了某些新颖化合物(包括其药学上可接受的盐)，这些化合物抑制磷脂酰肌醇3‑激酶γ(PBKγ)活性；涉及它们在治疗和/或预防临床病症中的使用，这些临床病症包括呼吸性疾病，比如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；涉及它们在疗法中的用途；涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。

技术领域

该技术领域涉及抑制磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)活性的某些新颖化学化合物(包括其药学上可接受的盐)；涉及它们在治疗和/或预防临床病症中的使用，这些临床病症包括呼吸性疾病，比如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；涉及它们在疗法中的用途；涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备这些化合物的方法。

发明背景

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族是一系列不同细胞功能(包括生长、增殖、迁移和存活)中的中枢信号元素。PI3K通过对磷酸肌醇脂质的肌醇环上的3-羟基位置进行磷酸化而发挥功能，并且基于结构域结构、其作用的脂质底物类型和调节模式，可以将PI3K分为三类[生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta)，1436(1998)，127-150]。可以将I类PI3K催化亚基进一步细分为1A类(同种型α、β、δ)和IB类(γ同种型)，已知所有这些都能转化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯(PtdIns(4，5)P2)以在体内形成PtdIns(3，4，5)P3[生物化学与生物物理学报，1179(1993)，27-75和科学(Science)，296(2002)，1655-1657]。通过与p101或p84/p87衔接子的结合由G-蛋白偶联受体(GPCR)激活PI3Kγ，其加强了由异源三聚体GTP结合蛋白的βγ-亚基的激活[当代生物学(Curr Biol)，15(2005)，566-570]。在质膜处生成的PtdIns(3，4，5)P3用作针对含有例如蛋白激酶B(PKB/Akt)等蛋白的普列克底物蛋白同源(PH)结构域的对接位点，这进而可以影响广泛的蛋白质并因此影响许多不同的细胞反应[细胞(Cell)，129(2007)，1261-1274]。

PI3Kγ表达限于嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和肥大细胞，以及在内皮、气道平滑肌细胞和心脏中可检测的低水平[细胞生物学新观点(Curr.Opin.Cell Biol.)，17(2005)，141-149]。基因敲除小鼠是能生存的且能育的[科学，287(2000)，1049-1052]，并且已经在多种临床前模型(作为PI3Kγ在多种疾病中的验证过程的一部分)中对其进行了研究。大多数研究集中在这种同种型作为迁移细胞的生化指南针的功能，其中PI3K敲除嗜中性粒细胞实验得出的结论是，尽管化学增活现象不受影响，细胞缺乏对GPCR介导的刺激的方向[科学，287(2000)，1049-1052，自然细胞生物学(Nat CellBiol)，4(2002)，513-518和细胞生物学杂志(J Cell Biol.)，167(2004)，505-518]，并且因此提供了在多种病症(其中炎症效应细胞的流入在病理学中发挥关键作用)的背景下PI3Kγ抑制的基本原理。

嗜中性粒细胞在宿主防御入侵病原体中起着关键作用。嗜中性粒细胞在骨髓中产生，并且当嗜中性粒细胞被释放到循环中来发挥作为第一道细胞防线的作用时，是完全成熟的。促炎性介质和趋化引诱剂活化嗜中性粒细胞并且将它们带到感染部位，在那里它们通过吞噬作用吞噬细菌，然后使用强大的丝氨酸蛋白酶-嗜中性粒细胞弹性蛋白酶来杀死病原体。