[发明专利]含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的度他雄胺和他达拉非复合制剂及包含其的口服胶囊制剂

说明书

本发明涉及用于前列腺增生的治疗剂，度他雄胺和他达拉非的复合制剂，以及含有该复合制剂的口服胶囊制剂。该复合制剂的胶囊内组合物的总量为400mg或更少，使得胶囊的大小便于患者服用以增加患者的便利性，并且该复合制剂包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，所述脂肪酸酯衍生物可以增加难溶性药物度他雄胺的溶解度并改善他达拉非的稳定性，从而溶解度他雄胺和分散他达拉非。

技术领域

本发明涉及包含为难溶性药物的度他雄胺和他达拉非的复合制剂，以及包含该复合制剂的口服胶囊制剂。更具体地，本发明涉及复合制剂和包含该复合制剂的口服胶囊制剂，该复合制剂包含作为胶囊内容液体的、甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，所述脂肪酸酯衍生物对于难溶性药物度他雄胺的溶解性是优秀的，对于含量大的他达拉非的溶解度较低，并且稳定性优秀，从而溶解度他雄胺并分散他达拉非，由此使胶囊尺寸最小化，改善了用药稳定性，提高了口服施用的方便性。

背景技术

前列腺增生是病理学术语，也称为“良性前列腺增生”，其通常是指由前列腺增大导致尿道阻力增加而引起的排尿功能障碍的症状。近来，患者所感觉到的症状的数值分数、代表尿流强度的尿流率和前列腺的尺寸被组合以诊断具有高于前列腺增生的一定水平的结果的患者。前列腺增生与衰老和雄性激素密切相关，并且40％至70％的60岁或更大年龄由于前列腺增大而具有下尿路症状(LUTS)。因此，前列腺增生是老龄化社会中影响生活质量的重要问题。前列腺增生的主要原因被称为睾酮和衰老。在晚年，睾酮水平降低，但已知二氢睾酮(DHT)，即另一种形式的睾酮，会引起前列腺增大。

用于治疗前列腺增生的代表性药物可包括5-α还原酶抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂。美国专利第5,565,467号公开了由式1表示的5-α还原酶抑制剂度他雄胺(化学名：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯氨基甲酰-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性脱发的用途。5-α还原酶抑制剂抑制睾酮向DHT的转化，从而减少DHT并抑制前列腺生长。

<式1>

度他雄胺可以以商品名商购获得，其是包含0.5mg度他雄胺的软胶囊制剂。度他雄胺是一种在水中溶解性极差的药物，当将度他雄胺施用于体内时，溶解度低并且易于引起吸收问题。因此，具有其中软胶囊填充有油基内容液体的制剂。

由式2表示的PDE5抑制剂他达拉非(化学名称：6R-反式-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)被开发为治疗性功能障碍的药物，在每日施用仅为5mg剂量的情况下还用于治疗前列腺增生。

<式2>

建议将两组药物联合治疗而不是单药治疗作为中度至重度下尿路症状的有效治疗方式。联合治疗在治疗上也是有益的，因为PDE5抑制剂的使用为勃起效果提供了额外的益处而没有与性功能相关的副作用(Therapeutics and Clinical Risk Management,Volume 2015:11Pages 507-513)。

为了最大限度地治疗前列腺增生，通常施用度他雄胺和他达拉非的组合。然而，前列腺增生的患者大多年龄较大，他们服用的药物数量也很多。考虑到这些要点，为了便于施用，期望开发复合药物以减少药物片剂的数量并减小复合药物制剂的尺寸，从而改善患者对药物的依从性。

要治疗良性前列腺增生，应长期服用药物。对于其中含有度他雄胺作为主要成分的软胶囊制剂使用大量的油以将度他雄胺填充到软胶囊中，从而增加了软胶囊的尺寸，并且由于口服施用的不便，患者用药的依从性低。当他达拉非与此相结合时，制剂尺寸变得更大，并且患者的依从性可能变得更成问题。鉴于大多数良性前列腺增生患者年龄较大，这些问题不容忽视。