[发明专利]6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法

说明书

本申请提供了作为MEK抑制剂的6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的制备方法，包括采用式V化合物为原料制备作为6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的式（III）化合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年08月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610666408.1号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的中间体的制备方法。

背景技术

CN102020651A公开了式I所示的6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，其为MEK抑制剂，可用于治疗哺乳动物(包括人)的MEK介导的病状或病症的方法，如炎症性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、非癌症的过度增殖性疾病和肿瘤等疾病。

CN102020651A还公开了以碳二亚胺类化合物为原料制备式I化合物的方法，例如方案1所示的6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺的制备方法，

方案1

在该方案中，碳二亚胺极易吸潮成脲，不易储存，在放大生产时对反应原料的储存环境要求极为严格，提高了生产成本。而且，碳二亚胺吸潮后，会向反应中引入杂质，产品需要进行纯化来除去这些杂质，这导致收率下降，提高生产成本。另外，该路线需要使用氢化钠，而氢化钠易引发燃烧和爆炸，且对人体有刺激性，容易引起皮肤灼伤，在放大生产时存在较大的安全隐患。而且，氢化钠对环境破坏较大，不利于大规模生产。

因此，需要寻找新的适合于工业化生产式I化合物的中间体的制备方法。

发明概述

一方面，本申请提供制备式III化合物的方法，包括将式IV化合物和式V化合物反应，

另一方面，本申请提供制备式I-1化合物的方法，包括

1)式IV化合物和式V化合物反应，得到式III化合物；

2)式III化合物经水解，得到式II化合物；

3)式II化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物；或者

4)式III化合物和O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺反应，再经过水解，得到式I-1化合物；

再一方面，本申请还涉及式V化合物及其在制备式I-1化合物中的用途，