[发明专利]用于靶向各种选定器官或组织的物质

说明书

本发明提供了包含与生物活性部分连接或与诊断部分连接的器官或组织靶向部分的结合物。这种生物活性或诊断部分可以是例如寡核苷酸、小干扰RNA、基因、病毒、蛋白质、药品、小有机分子、药物或可检测试剂。

技术领域

本发明属于靶向领域，并提供归巢(home to)、结合并被各种器官或组织提取的物质。

背景技术

大多数治疗化合物通过循环递送至靶器官或组织。然而，在大多数情况下，药物或其它治疗剂不仅会靶向患病的器官或组织，还会被身体内的其它器官和组织吸收。由于例如遍及患者身体的全身性毒性作用，这可能导致不希望的副作用。因此，期望选择性地靶向特定器官或组织。此外，将治疗化合物与靶向部分连接可以改善治疗化合物对靶组织或细胞的摄取性质，从而产生更有效的物质。类似地，将诊断化合物与靶向部分连接可以改善诊断化合物对靶组织或细胞的摄取特性，从而产生更有效的物质。因此，与靶向部分连接产生的物质比亲本物质更有效且毒性更小，参见Curnis et al.,2000,Nature Biotechnol.18,1185-1190。这可以应用于广泛的物质，如肽、蛋白质、细胞抑制剂、抗生素剂、抗体和抗病毒剂。

在肌肉疾病诸如杜氏肌营养不良(DMD)、贝克肌营养不良(BMD)、肌强直性营养不良(DM)或脊髓性肌萎缩(SMA)的情况下，除了其它基于核酸的治疗剂诸如单链或双链小干扰RNA(siRNA)、合成mRNA或短发夹RNA(shRNA)之外，肌肉特异性肽可以与例如反义寡核苷酸(AON)结合或配制。这种寡核苷酸具有高效力，可用作通过调节不希望的基因表达来治疗特定疾病的新类药物。在DMD治疗领域，反义诱导的外显子跳过作为矫正肌营养不良蛋白转录物翻译阅读框的有希望的工具而受到关注。目的是以如下方式操纵剪接，即跳过目标外显子(通过AON与前mRNA的结合)，并产生较短但在框内的转录本。这将允许校正翻译阅读框，并诱导贝克肌营养不良(BMD)样肌营养不良蛋白的合成，其可显著减轻疾病的进展。

在过去十年中，这种治疗方法已成为用于DMD的有希望的治疗方法(van Ommen etal.,2008；Yokota et al.,2007；van Deutekom et al.,2007；Goemans et al.,2011；Voitet al.,2014；Cirak et al.,2011)。AON诱导的外显子跳过为DMD患者提供突变特异性且因此个性化的治疗方法。由于大多数突变聚集在外显子45至55周围，因此一个特定外显子的跳过可能对许多具有不同突变的患者具有治疗作用。跳过外显子51适用于最大的患者亚组(约13％)，包括缺失外显子45至50、48至50、50或52的那些患者。应用的AON经化学修饰以抵抗核酸内切酶、核酸外切酶和RNaseH，并促进RNA结合和双链体稳定性。目前正在研究不同的AON化学制剂用于诱导DMD的纠正外显子跳过，包括2'-O-甲基硫代磷酸酯RNA(2OMePS；Voit et al.,2014)、磷酸二酰胺吗啉代(PMO；Cirak et al.,2011)、三环DNA(tcDNA；Goyenvalle et al,2015)和肽核酸(PNA；Gao et al.,2015)。尽管AON通常不能被健康的肌肉纤维很好地吸收，但是DMD中的肌营养不良蛋白缺乏和由此产生的病理学(以活化的卫星细胞和受损且因此更具渗透性的纤维膜为特征)实际上可以促进更好的吸收。尽管如此，为了改善基于核酸/寡核苷酸的疗法的临床适用性和治疗指数，该领域受到挑战以开发具有改善的全身肌肉组织递送和摄取的寡核苷酸。